Science：科學家發現病毒肽對天然HIV的控制，有助於HIV 疫苗研發

Ragon研究所所長Bruce Walker醫學博士說：「1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統自然控制HIV的病人，現在我們終於明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點。」

Ragon研究所所長Bruce Walker

近日，麻省理工學院和哈佛大學的Ragon研究所里傳出了一則好消息。研究人員們使用了一種新方法來識別HIV蛋白質結構中對病毒功能和複製能力至關重要的特定氨基酸。該研究的最大亮點在於：研究人員發現，自然能夠控制HIV感染的個體的免疫系統通過殺死病原體的CD8 T細胞靶向這些氨基酸，這種能力甚至可以在不攜帶以前與HIV控制相關的HLA-B蛋白的版本的控制者身上也能看到。該研究發表在《Science》雜誌上，可以指導開發相關疫苗，以預防和抑制艾滋病毒感染。

DOI: 10.1126/science.aav5095

HIV疫苗為何難產？

自1981年發現首例艾滋病以來，人們與艾滋病的鬥爭至今已經持續了38年。對於HIV疫苗的研究也有了30年，可HIV疫苗卻遲遲沒有結果。

過去25年里，研究人員對一些感染了HIV病毒的能夠通過自身免疫系統自然抑制病毒的個體研究發現，高功能性的CD8 T細胞可能是一種應答機制。

2010年，Ragon研究所的一項研究發現，HLA-B蛋白的特定變體能夠攜帶病毒肽到感染細胞的表面並將其呈現給免疫系統，這就標誌著細胞將被CD8 T細胞破壞。這種變體在對HIV免疫人群中很常見，但在進展性HIV感染者中並不常見。但隨後的研究進行了否定。

HIV感染的T細胞的顯微圖像。圖片來源：NIAID

為什麼艾滋病疫苗研製如此艱難？不得不說HIV病毒真的太「狡猾」。一來它變化太快，流行的艾滋病病毒各式各樣，進入人體後還在不斷變化。再者，HIV病毒還能整合到人體細胞中與人類共存亡。此外，艾滋病毒只感染人類，對於疫苗的研究缺乏很好的動物模型。

因此，艾滋病疫苗研發的第一步便是確定病毒的結構，這樣可以做到對症下藥。

如今，Ragon團隊使用一種新方法來檢查病毒蛋白的複雜結構鍵，這種方法基於結構的網路分析識別對病毒功能至關重要的殘基(肽中的特定氨基酸)。

共同主要作者Elizabeth Rossin博士解釋說，「所有蛋白質通過氨基酸之間的一系列鍵合摺疊成其最終的三維結構，因此我們可以用數學方法將蛋白質表示為氨基酸之間的連接網路。」

研究人員運用網路分析，從蛋白質資料庫獲得的關於構成HIV的15種蛋白質中12種蛋白質結構的信息。他們通過計算每種氨基酸的網路評分，反映出蛋白質中與其他氨基酸結合的數量和相對重要性。氨基酸網路化程度越高，從患者身上獲取的數千個病毒序列中突變的可能性就越小，這意味著高度網路化的殘基對病毒功能很重要。

為了進一步驗證這一發現，研究人員將突變分析為具有高和低網路評分的氨基酸，發現突變高度網路化的殘基嚴重損害了HIV感染細胞和複製的能力。相反，具有低網路評分的突變氨基酸對病毒感染性幾乎沒有或沒有影響。

研究發現，Gag p24蛋白對病毒蛋白殼的形成很重要，其網路氨基酸的頻率最高，這支持了以前的研究——它比其他HIV蛋白對突變的影響和T細胞反應更敏感。靶向Gag p24與較低的病毒水平相關。

如何用自己的免疫系統控制HIV？

Ragon研究所所長Bruce Walker醫學博士說：「1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統自然控制HIV的病人，現在我們終於明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點。」

該團隊對保護性和風險相關的HLA變體進行了網路評分，發現保護性形式（如HLA- b57）通常呈現高度網路化的病毒肽，而風險增加的版本更可能呈現較差的網路化肽。這一發現表明，HLA-B57向免疫系統呈現高度網路化的病毒肽的可能性更大，可以誘導CD8 T細胞對病毒功能更為關鍵的靶向序列產生反應。

為了研究這些發現與自然HIV控制之間的關係，研究小組比較了一組控制者的CD8 T細胞反應，以及中間病毒載量和病毒載量較高的感染者的CD8 T細胞反應。結果發現，CD8 T細胞的增殖不僅在控制者中最高，而且其T細胞的反應也針對高度網路化的氨基酸，而非控制者對這些氨基酸的靶向性較弱。

CD8 T細胞靶向高度網路化的肽在沒有HLA保護形式的控制者中也被發現，這表明對這些病毒肽進行T細胞防禦的能力可能比個體遺傳的HLA變體更重要。

哈佛醫學院（HMS）的醫學講師Gaiha說：「這項研究表明，艾滋病病毒控制者能夠通過針對關鍵肽的高功能性CD8 T細胞應答來控制病毒，這些關鍵肽不能在不對病毒複製能力產生昂貴影響的情況下進行突變，從而可以通過CD8 T持續殺死感染細胞細胞。基於這些研究結果，我們已經開始研究疫苗開發。」

結語

艾滋病已是全球第四大死亡殺手，即便是如今仍然有人談艾色變。如果HIV疫苗問世，能讓艾滋病患者重新回歸到正常人的生活，不再受到歧視。

End

參考資料：

[1] Study identifies viral peptides critical to natural HIV control

[2] Structural topology defines protective CD8+ T cell epitopes in the HIV proteome

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