全面解析卵巢癌轉移關鍵蛋白

作者：Ruthy 編輯：Echo

卵巢癌發病率居女性生殖系統惡性腫瘤第3位，死亡率居婦科惡性腫瘤之首。其中，高級別漿液性卵巢癌（HGSC）是卵巢上皮性癌中最常見的一種，大多數患者就診時已屬晚期，惡性程度較高，而難以避免的腹腔轉移則是不良預後的罪魁禍首，如何控制轉移成為了HGSC治療的重要難點之一。

近日，芝加哥大學的研究人員通過將新開發的激光捕獲顯微切割技術與高靈敏蛋白質組分析技術相結合，發現了調控HGSC轉移的關鍵蛋白——NNMT，同時指出抑制NNMT活性可以有效抑制HGSC的轉移，為治療HGSC提供了極佳的靶點！

HGSC：

與腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）不得不說的那些事

提及HGSC轉移，就不得不說說腫瘤微環境的重要成員之一——CAFs。CAFs可通過產生旁分泌因子，影響上皮細胞轉化，在腫瘤—宿主界面微環境的形成中發揮重要作用。CAFs並不作為單獨細胞在腫瘤周圍存在，而是和HGSC細胞相互作用，可促進腫瘤的生長與存活，同時維持其惡性傾向。

HGSC轉移的機制特徵

那麼，CAFs與HGSC轉移有何關係呢？大量研究顯示，CAFs與HGSC的作用是相互的。CAFs可以分泌多種細胞因子、生長因子和細胞外基質蛋白質，促進HGSC細胞的增殖、耐葯及侵襲轉移，從而影響腫瘤的預後，而HGSC細胞可以影響CAFs前體的招募，並誘導正常成纖維細胞活化為CAFs。另外，CAFs還參與血管淋巴管的生成、細胞外基質重塑、免疫抑制以及腫瘤細胞上皮間質轉化等有利於腫瘤發生髮展的外源性途徑，為腫瘤細胞提供了一個良好的微環境。總而言之，HGSC的轉移與CAFs密不可分。所以，要最大限度解決HGSC的轉移問題，首先要明了CAFs是如何引發一系列後果的，即CAFs的作用機制。

CAFs：

煙醯胺N-甲基轉移酶(NNMT)調控下的興風作浪

我們知道，蛋白質是調控多種機能的重要單位，因此，想要破解CAFs作用難題，就得找出CAFs作用中最為核心的功能蛋白。研究人員利用激光捕獲顯微切割技術，從11位HGSC病人中採集了107個樣本並進行了高靈敏蛋白質組分析。結果顯示NNMT在網膜轉移的腫瘤基質中高表達，與原發腫瘤基質中的表達量有明顯差異。只要將CAFs細胞中的NNMT敲低，就可以讓CAFs相應的標誌物表達量降低，同時使細胞趨於正常形態。這是為什麼呢？

NNMT在HGSC轉移的基質中上調，進而調節CAF表型

首先得回答一個問題：NNMT是什麼？NNMT是一種S-腺苷-L蛋氨酸(SAM)依賴性胞質酶，可催化SAM生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），在多種藥物和異型生物質的生物轉化和解毒中起重要作用。而SAM是細胞內包括組蛋白在內的多種物質的主要甲基化供體，也就是說，NNMT可以通過影響組蛋白的甲基化來調控基因表達，這也是NNMT對HGSC轉移的真正作用機制。

研究人員發現，NNMT敲低後，CAFs細胞中SAM:SAH的比例明顯上調，同時DNA的甲基化水平隨之升高，而與轉錄調控相關的組蛋白的甲基化修飾也顯著增加。他們指出，NNMT正是通過這種機制調控了上千種基因的表達，而許多HGSC相關的重要促癌因子也包含其中，由此促進了HGSC的轉移。換言之，CAFs正是在NNMT的調控下興風作浪，才最大限度地促進了HGSC轉移。

這項研究為HGSC的治療提供了一個絕佳的新靶點，並證實了該靶點的干預有利於HGSC的治療，有望以全新的切入點遏制腫瘤的轉移，為HGSC患者求得一線生機。

參考文獻：

Mark A. Eckert,et al.Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts.Nature (2019) .

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