降壓藥與免疫檢查點阻止劑雙劍合璧

作者：Paris

近年來，腫瘤免疫治療的快速發展打破了腫瘤的常規治療模式，尤其是免疫檢查點抑製劑在腫瘤治療中的應用，開啟了腫瘤免疫治療新的征程。免疫檢查點抑製劑作為腫瘤免疫治療的重要組成部分，臨床前期及臨床試驗結果均證實，靶向於免疫檢查點的藥物具有廣闊的臨床應用前景，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准多種免疫檢查點抑製劑用於治療黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤。然而，單一的免疫檢查點抑製劑治療卻僅能使部分患者獲益。

近日，由麻省總醫院（MGH）和麻省理工學院（MIT）的研究人員領導的研究小組發現，將某種抗高血壓藥物與免疫檢查站阻滯劑結合起來，大大增強了癌症免疫治療的效果。

癌症能夠增加表達抑制T細胞的免疫檢查點蛋白，從而阻止它們攻擊癌細胞。免疫檢查點抑製劑阻斷這些免疫檢查點蛋白，實際上就是釋放它們對免疫系統的抑制，從而讓T細胞能夠追擊癌細胞。

而腫瘤微環境可以阻斷T淋巴細胞的進入，阻礙它們的功能，導致免疫療法失敗。在本次研究中，研究人員發現這種類型的免疫抑制可以通過用血管緊張素受體阻滯劑重新編程微環境來逆轉。

細胞癌相關成纖維細胞(CAFs)以多種方式抑制抗腫瘤免疫反應和其他癌症治療。它們促進了由膠原纖維和透明質酸形成的細胞外基質的堆積，這種細胞外基質可以阻止T細胞的進入，壓縮血管，增加環境壓力，如低pH值和缺氧——這兩者都會促進調節性T細胞的活性，抑制免疫反應，增加免疫檢查點蛋白的表達。免疫抑制性CAFs還分泌增加調節性T細胞活性的因子，同時阻止抗腫瘤性CD8T細胞的進入。

其他形式的CAFs可增強免疫應答，增加細胞從免疫抑制到免疫刺激狀態的重新編程的可能性。雖然血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可以將CAFs從活性狀態重新編程為靜止狀態，但其改變細胞免疫調節功能的能力尚不清楚。不僅如此，ARBs主要的全身效應-降低血壓，可以限制其在癌症治療中的安全使用。

為了進一步探索ARBs與免疫檢查點阻止劑的聯合療效，研究人員將ARBs遞送到腫瘤微環境中。他們從創建1000多個被認為對環境pH敏感的聚合物組成的文庫開始，發現了那些在腫瘤周圍酸性、低pH環境中分解，但在健康組織中保持穩定的較高pH值的聚合物。然後，他們將單一ARB與這些聚合物中最具有pH選擇性的連接在一起，形成了一種腫瘤-微環境激活的ARB（TMA-ARB）。

接下來，他們進行了小鼠模型試驗，使用三種不同的小鼠乳腺癌模型進行的實驗表明：TMA-ARBs在腫瘤中的蓄積水平是相同劑量的自由ARBs和釋放的ARBs的7倍，對血壓的影響很小。

TMA-ARBs能使腫瘤微環境正常化——減少膠原的表達，減輕固體壓力和血管壓迫——比單一的ARBs更多。

TMA-ARBs誘導腫瘤微環境中基因表達的改變，提示免疫抑制的逆轉和免疫調節通路的激活。試驗表明，聯合應用TMA-ARBs和免疫檢查點阻斷劑相比，對抗腫瘤免疫應答的刺激效果均大於單獨治療。

TMA-ARBs改善了免疫檢查站阻斷劑的療效，顯著改善了原發性乳腺癌模型的反應性，延長了轉移模型的生存時間。研究人員表示，這個高度pH敏感的聚合物庫被定製用於腫瘤選擇性藥物遞送，這項工作表明這些材料可用於增強許多不同類型的 ARB之外的抗癌藥物治療效果。

接下來，研究人員計劃將ARB與免疫檢查點阻斷劑結合使用推進臨床，希望能造福廣大的癌症患者。

參考資料：

Tumor-selective angiotensin blockers may improve response to cancer immunotherapy

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