病毒雞尾酒療法問世：一個絕地逢生的故事

這是一種噬菌體療法，此前從未臨床檢驗過，它一經問世就拯救了一個肺移植後生命垂危的花季少女。

這個故事被寫成醫學文章，刊登在本周的Nature Medicine上。

1% 的生存機會

早在出生時，Isabelle Carnell-Holdaway 就不幸患上了囊性纖維化，這是一種能夠導致肺部感染和呼吸障礙的遺傳學疾病。囊性纖維化不僅僅是一種肺部疾病，還會影響肝臟、胰腺、小腸和生殖器官。世界上約有 8 萬人罹患此病。

圖丨噬菌體在感染細菌（來源：麻省理工科技評論）

她的肺部極易被感染，形成了粘稠的黏液。在 11 個月大的時候，一種非結核分枝桿菌——膿腫分枝桿菌感染了 Isabelle，於是抗生素就成了必需品。但是這種細菌一直都在 Isabelle 體內存留。8 歲的時候又發生了感染複發。要知道，囊性纖維化患者經常感染非結核分枝桿菌，這些患者具有抗生素耐藥性，臨床很難治癒。

據其母親稱，小女孩在 14 歲之際其肺功能就僅剩下 25% 到 30%。2017 年 9 月，15 歲的 Isabelle 進行雙肺移植手術，在她服用免疫抑製藥物以防止移植免疫反應時，膿腫分枝桿菌感染又來了。

這次是致命的。肺移植可以治療囊性纖維化，但如果是持續性感染，尤其是術前存在非結核分枝桿菌感染的話，移植後會有致命的麻煩。她的醫生 Helen Spencer 說，此前的記錄是，移植後這種病菌感染複發的患者沒有一例存活，即使個別患者抗爭了一年。

此時，Isabelle 身上皮膚出現了大塊的黑色潰爛，這正是感染的癥狀。隨後發生了肝臟衰竭，她進入了重症監護室。醫生已經束手無策，認為小女孩生存下來的可能性不超過 1%。

2018 年 4 月，父母把 Isabelle 帶回了家裡進行姑息療法，盡量提高生存質量，以求讓她保持好心態。這時候，小女孩已經無法進食，瘦骨嶙峋。

轉機來自 Isabelle 的母親。她開始在互聯網上找尋新療法，某一天她和 Spencer 醫生提到了噬菌體療法。

圖丨Isabelle 在噬菌體治療前後（來源：CNN）

治療策略：敵人的敵人是朋友

英國倫敦的大奧蒙德街兒童醫院的醫生準備給 Isabelle 嘗試噬菌體療法，這種治療策略可以稱作「敵人的敵人就是朋友」。

新療法的主角是噬菌體。顧名思義，噬菌體就是一種能夠殺死病菌的病毒。這種病毒天然存在，可以感染細菌將病毒 DNA 注入到細菌中，並大量繁殖，直到最終細菌破裂死掉，但不影響人體細胞。

他們聯繫了美國匹茲堡大學教授 Graham Hatfull。Hatfull 教授專門研究分枝桿菌及其噬菌體，並擁有 15000 種噬菌體的庫藏。在收到倫敦的患者病菌樣本後，經過數個月努力，他弄清楚了可以對抗 Isabelle 感染的噬菌體組合。

因為細菌培養比較緩慢，每次實驗大約需要一周時間。Hatfull 的實驗室確定了一種噬菌體可以遏制病菌感染，還有兩種可以感染病菌但有效性不夠，於是他們採用基因編輯技術去除了後兩者中的一個基因，以提高其有效性。最終他們確定使用這三種噬菌體的「雞尾酒」來進行治療。

圖丨三種噬菌體的顯微鏡圖片（來源：Nature Medicine）

圖丨治療 Isabelle 所用三種噬菌體的混合液（來源：BBC）

治療過程並不複雜。醫生每天給 Isabelle 進行兩次這種噬菌體「雞尾酒」的靜脈注射，並塗抹她的感染潰爛處。同時繼續注射移植後必需的抗生素和免疫抑製藥物。

注射治療自 2018 年 6 月開始，其效果立竿見影。治療前兩天，患者有出汗和潮紅，但沒有發燒，未見明顯副作用。72 小時後，Isabelle 的潰爛就開始凝結。9 天后出院。6 周后，肝臟囊性病變基本消失，一些潰爛長達幾個月的傷口開始癒合了。隨之而來的是，Isabelle 有了食慾，體重開始攀升，已經能夠自己起床，甚至還有精力和姐姐爭吵。

圖丨治療後 Isabelle 肝臟感染（粉色處）減輕，肝功能恢復（來源：Nature Medicine）

如今 Isabelle 已經通過了英國的 GCSE 考試，正在學習高中的 A-levels。她還在學開車，準備考駕照。

Isabelle 的感染尚未痊癒，但病情已經得到了控制。如今她還需要每天注射這種「雞尾酒」。她正在等待添加了第四種噬菌體的「雞尾酒」，這也許會徹底清除分枝桿菌的感染。

對抗超級細菌

Isabelle 的案例只是個案，因為不是臨床實驗，並不能說明這種噬菌體「雞尾酒」療法的普適性。她的醫生 Spencer 說，要推廣到其他患者，必須慎之又慎。即使對於 Isabelle，噬菌體治療 11 個月來，她的皮膚仍然會出現感染癥狀。這種治療是一個漫長的過程，至少還要繼續治療很長一段時間。

據美國全國公共廣播電台（NPR）報道，在醫生對 Isabelle 進行噬菌體注射時，Hatfull 教授萬分緊張，他說，實施這種治療是一種可怕的過程，因為你不知道接下來會怎樣。

分枝桿菌感染造成了嚴重的全球健康負擔，這個案例至少給對抗耐葯的超級細菌一種可能性。Spencer 醫生和 Hatfull 教授把這次治療過程發表在期刊 Nature Medicine 上，他們認為這是世界上第一次用噬菌體進行人類分枝桿菌感染治療，也是第一次使用基因工程噬菌體進行治療，並且沒有觀察到不良反應。

事實上，鑒於噬菌體的天然對抗細菌的屬性，科學家很早就想到了利用噬菌體來對抗病菌，只是抗生素的發明延遲了這個領域的研究，畢竟抗生素方便且有效。今天還有俄羅斯和歐洲一些地區在繼續進行噬菌體抗病菌的嘗試。

如今耐葯超級細菌的出現，讓噬菌體療法有機會東山再起。

今天的這種噬菌體「雞尾酒」的作用相當於抗生素，只是在應用中要複雜得多。與廣譜的抗生素不同，噬菌體特異性很高，這就意味著對於某個患者的病菌有效，很可能對攜帶該病菌變種的另一個患者無效。

如此一來，就要針對患者感染情況來精確匹配噬菌體，給每個患者找到合適的噬菌體將會是巨大的挑戰。科學家希望未來能通過對噬菌體文庫進行自動搜索來進行個性化治療。

如今有了成功對抗超級細菌的案例，美國一些大學開始設立噬菌體研究中心，藥物公司也開始投資噬菌體藥物的研發。科學界認為隨著基因篩查和對噬菌體藥理學的深入了解，噬菌體治療領域正迎來新契機。當然，生產成本會是其障礙，對噬菌體生物學未知的探索也需要一個較長的過程。

不過，科學作家 Charles Schmidt 報道說，醫生對噬菌體治療有一種偏見，他們總認為這是一種前蘇聯時期的未經證實的治療方法。

多位學者包括 Hatfull 教授在內都強調說，需要更多研究來確定噬菌體療法的有效性和安全性，畢竟在人體內引入新的生命體會引發諸如免疫反應這類不可預見的事件。

-End-

參考：

https://www.bbc.com/news/health-48199915

https://www.sciencemag.org/news/2019/05/viruses-genetically-engineered-kill-bacteria-rescue-girl-antibiotic-resistant-infection

https://edition.cnn.com/2019/05/09/health/cystic-fibrosis-teen-engineered-bacteriophage-study/index.html

https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/05/08/719650709/genetically-modified-viruses-help-save-a-patient-with-a-superbug-infection

https://www.theguardian.com/science/2019/may/08/teenager-recovers-from-near-death-in-world-first-gm-virus-treatment

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190508134554.htm

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