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讓腫瘤「大出血」!科學家發現抑制血小板上一個神奇的靶點,可提高腫瘤血管通透性,讓腫瘤出血而亡丨科學大發現

讓腫瘤「大出血」!科學家發現抑制血小板上一個神奇的靶點,可提高腫瘤血管通透性,讓腫瘤出血而亡丨科學大發現

看武俠劇時,發現那些高手對於刀劍造成的外傷總是不屑一顧,但是卻非常懼怕內傷,往往因內傷而吐血身亡。

其實,不僅這些武林高手怕內傷,連讓人聞風喪膽的腫瘤也怕。

最近,德國科學家團隊找到了一個絕妙的辦法,將腫瘤打出內傷,並趁它病要它命。他們發現了腫瘤血管一個特異性的靶點,抑制該靶點,可以破壞腫瘤血管,使其通透性大幅增強,發生瘤內大出血。並且,還可以讓化療藥物更多地在腫瘤內累積,大幅提升治療效果。

此外,該靶點正好是一個抗血栓藥物的靶點,在臨床試驗中顯示了良好的安全性和治療效果。相關論文發表在著名學術期刊Blood上[1],論文的通訊作者是Erik Henke和Bernhard Nieswandt教授,第一作者是Julia Volz博士。

讓腫瘤「大出血」!科學家發現抑制血小板上一個神奇的靶點,可提高腫瘤血管通透性,讓腫瘤出血而亡丨科學大發現

Bernhard Nieswandt(最左,圖片來自uni-wuerzburg.de)

人類對腫瘤血管的研究始於100多年前,當時,一位腫瘤學家發現,腫瘤血管四處擴張,且生長速度快[2]。在隨後的日子裡,陸續有科學家發現了腫瘤生長與血管生成之間的聯繫。

到了1971年,哈佛醫學院的Judah Folkman教授提出,腫瘤的生長依賴於血管的生成。並且他還發現,腫瘤能喚醒血管內皮細胞,使血管以每天1毫米的速度生長[3]。這些發現開啟了腫瘤抗血管治療的新時代,而抗血管生成藥物也成為了治療腫瘤的重要手段。

目前,抗血管生成藥物的一個重要應用場景就是與化療藥物聯用,給予腫瘤雙重打擊。

讓腫瘤「大出血」!科學家發現抑制血小板上一個神奇的靶點,可提高腫瘤血管通透性,讓腫瘤出血而亡丨科學大發現

腫瘤血管(圖片來自mdpi.com)

可這裡卻存在一個矛盾。

抗血管生成藥物的作用是阻止血管生成,餓死癌細胞。但是化療藥物也要通過血管進入腫瘤,本來化療藥物就不易在腫瘤中累積,通常情況下,腫瘤中的藥物濃度還不如非靶標器官[4]。而用了抗血管生成藥物後,腫瘤血管數目又大幅減少,化療藥物進入腫的途徑就更少了。這嚴重束縛了聯用的治療效果。

面對這個矛盾,科學家們也積極開動腦筋,尋找解決的辦法。

之前有研究發現,在特定病理條件下,如在炎症環境中,血管的完整性需要血小板來維持,不然血管會損壞[5]。而腫瘤恰恰是炎症環境,也就是說血小板對於腫瘤血管的完整性是至關重要的。也有研究發現,當腫瘤小鼠的血小板減少時,引發了嚴重的腫瘤內出血現象,抑制了腫瘤的生長[6]。

既然血細胞都能從血管里滲出,化療藥物也就更容易滲出了,之前讓人頭疼的藥物輸送問題,似乎有了解決的辦法。

可問題是,這是血小板啊,血小板在人體內的主要作用是止血,血小板若減少,會引發嚴重的出血問題。這似乎是一條死路。

讓腫瘤「大出血」!科學家發現抑制血小板上一個神奇的靶點,可提高腫瘤血管通透性,讓腫瘤出血而亡丨科學大發現

血小板(圖片來自healthtap.com)

但凡事並不絕對。血小板在體內的作用並非完全正面,相反,嚴重困擾現代人的血栓問題,很大程度上就是血小板過度活躍引發的[5]。在研究血栓的過程中,科學家發現,血小板上一個叫GPVI的受體丟失或被抑制後,會阻止血栓的形成,但不影響正常的止血功能[5]。

隨後,人們又發現,GPVI的功能對於炎症環境中血管完整性至關重要[7]。這意味著,GPVI受體同樣也是夢寐以求的抗腫瘤靶點,靶向它,在破壞腫瘤血管的同時,又不會影響血小板的止血功能!

Nieswandt博士團隊趕快驗證了這個誘人的想法。

他們在前列腺癌腫瘤模型小鼠中敲除GPVI受體基因,或者用單抗抑制GPVI蛋白,一段時間後,發現小鼠腫瘤內有嚴重的內出血現象,腫瘤組織內血紅蛋白和紅細胞數量都大幅提升。腫瘤被打出來了內傷。

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抑制GPVI,使腫瘤內出血

對腫瘤血管的內皮細胞和細胞外基質進行染色,發現腫瘤血管出現了瓦解。而且,這種內出血只發生在腫瘤部位,脾臟、肝、腸、腎、肺等器官中均未發現出血現象。

此外,用GPVI抗體處理小鼠後,還發現腫瘤細胞發生了凋亡,腫瘤生長也受到抑制,體積明顯小於對照組。

既然腫瘤血管通透性增加,那是否會有助於抗腫瘤藥物的傳遞呢?

研究人員將化療藥物紫杉醇(PTX)或阿黴素(DOX)分別與GPVI抗體聯用,或者單獨使用,處理腫瘤小鼠。一段時間後,檢測發現與GPVI抗體聯用的小鼠腫瘤組織中,化療葯的濃度更高。而且,只用化療治療的小鼠腫瘤下降了50%-60%,而聯用組小鼠腫瘤的體積下降了70%-80%。表明抑制GPVI受體,可以提高化療藥物的抗腫瘤能力。

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聯用組的效果最好(R300和JAQ1都可以抑制GPVI)

換句話說就是,將腫瘤打出內傷後,再給它下毒,效果更佳。

雖然這項研究是在前列腺癌中進行的,但是作者表示,理論上,其他腫瘤的血管也需要血小板來維持,因此靶向GPVI受體可能具有適用於多種癌症的治療。同時,也可能在多種癌症中與化療藥物聯用,提升治療效果。

之前有研究發現,血小板還會助紂為虐,為轉移的癌細胞護航,逃避免疫細胞的監視[8]。因而,靶向GPVI同樣可能具有防止癌症轉移的作用。

而GPVI受體最初被發現是一個抗血栓的靶點,目前針對該靶點治療血栓的藥物已完成了最新一期臨床試驗,沒有發現安全性問題,並且對顯示對中風患者有良好的治療效果[9]。

編輯神叨叨

祝天下所有的白衣天使護士節快樂,所有的母親節日快樂!

頭圖來自uni-wuerzburg.de

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參考資料:

[1] Volz J, Mammadova-Bach E, Gil-Pulido J, et al. Inhibition of platelet GPVI induces intratumor hemorrhage and increases efficacy of chemotherapy in mice[J]. Blood, 2019: blood. 2018877043. Doi.10.1182/blood.2018877043

[2] Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu, Lin Shen, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer[J]. JAMA, 2018.

[3] Folkman J. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications[J]. The New England Journal of Medicine, 1971, 285(21): 1182-1186.

[4] Gangloff A, Hsueh W A, Kesner A L, et al. Estimation of paclitaxel biodistribution anduptake in human derived xenografts in vivo with 18F fluoropaclitaxel[J]. Journal of Nuclear Medicine, 2005, 46(11): 1866-1871

[5] Dutting S, Bender M, Nieswandt B, et al. Platelet GPVI: a target for antithrombotic therapy?![J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33(11): 583-590.

[6] Demers M, Hotinnoe B, Schatzberg D, et al. Increased Efficacy of Breast Cancer Chemotherapy in Thrombocytopenic Mice[J]. Cancer Research, 2011, 71(5): 1540-1549. [7] Gros A, Syvannarath V, Lamrani L, et al. Single platelets seal neutrophil induced vascular breaches via GPVI during immune complex mediated inflammation in mice[J]. Blood, 2015, 126(8): 1017-1026.

[8] Gil-Bernabé A M, Ferjan?i? ?, Tlalka M, et al. Recruitment of monocytes/ macrophages by tissue factor-mediated coagulation is essential for metastatic cell survival and premetastatic niche establishment in mice[J]. Blood, 2012, 119(13): 3164-3175.

[9]https://www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190418080749.htm

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本文作者 | 低溫藝術家

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