科學家發現紋狀體腦區在運動學習過程中的神經機制

5月9日，中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室蒲慕明研究組在《美國科學院院刊》在線發表了題為《運動學習中背外側紋狀體直接通路和間接通路神經元穩定、獨特的順序性電活動的湧現》。

該工作系統描述了背外側紋狀體直接通路和間接通路的同一群神經元在運動學習過程中的電活動變化，並且揭示了神經元集群的電活動如何經過學習依賴的時序重構最終形成獨特、穩定的順序性發放模式，同時發現兩條通路的神經元活動在運動行為中具有相對獨立又彼此配合的角色分工。

運動技能的學習和掌握對於個體的生存至關重要。背外側紋狀體腦區主要接收來自感覺運動皮層四肢代表區的投射，在正常運動功能的執行、運動技能的學習以及習慣形成中具有重要的作用。已知該腦區主要分布著由多巴胺1型和2型受體分別標記的多棘投射神經元，分別介導了基底神經節運動調控中的兩條經典通路，直接通路和間接通路。傳統的拮抗模型認為直接通路促進運動，間接通路抑制運動。不同於拮抗模型中簡單的「推-拉」式作用，協同模型認為，直接通路會促進期望運動的產生，間接通路會抑制那些與目的無關的競爭性運動。

紋狀體神經元在運動技能學習過程扮演一個重要的角色，在運動皮層選擇控制運動行為的電活動模式時，起一個閘門式的調節作用。迄今，關於直接通路和間接通路神經元在運動學習過程的參與機制仍存有爭議。

在本研究中科研人員重點關注三個問題：第一，運動學習將會如何影響背外側紋狀體神經元的活動？第二，運動學習產生的影響在背外側紋狀體的直接通路和間接通路神經元活動中是否有差異？最後，若兩條通路神經元活動變化不同，是否能夠揭示通路特異性的功能差異？

要解決上述問題，必須在活體動物中同時記錄同一批神經元在學習過程中的電活動變化。紋狀體處於大腦深部，這首先是一個技術上的難題。盛孟君、盧迪兩位博士研究生在他們的研究中，首次解決了這一難題，實現了對大腦深部神經元集群電活動的長期穩定記錄。

在本研究中，研究者們訓練小鼠學習一項聲音提示下的推桿運動任務（圖1），並在此訓練過程中使用在體雙光子成像技術，長時程追蹤背外側紋狀體同一群神經元的電活動。通過特異性標記直接通路和間接通路的神經元，研究者們觀察到伴隨著小鼠的學習過程，兩條通路的神經元集群都逐漸產生了獨特的、穩定的、順序性發放的電活動模式，直接通路神經元傾向於在信號感知和推桿操作時活動，而間接通路神經元則更多地在推桿動作之後反應（圖2），並且在不同的運動任務場景中同一群神經元的電活動模式會發生改變。進一步的化學抑制實驗結果表明，特異性抑制直接通路神經元會破壞推桿運動的起始，而特異性抑制間接通路神經元會引起試驗間隔里的錯誤推桿次數顯著上升。任一通路的抑制均會降低推桿動作本身的熟練程度（圖3）。

這些實驗結果表明，直接通路和間接通路的神經元都參與到小鼠執行向右推桿任務的過程當中，在任務規則的貫徹上，前者主要負責目標運動的起始，後者主要負責與任務目的無關的運動的抑制；在具體動作的執行上，二者都參與了對推桿動作準確度的調控。兩條通路彼此配合，共同保證小鼠可以高效、準確地執行學會的運動任務。

這一研究為基底神經節直接通路和間接通路的架構和功能提供了新的認識，為揭示運動學習的環路原理提供了重要數據。該研究為基底神經節相關的運動障礙疾病的機制研究和治療提供了新線索。

圖1.小鼠推桿運動學習任務範式的建立 (A) 小鼠推桿行為範式。頭部固定的小鼠被訓練在聲音信號的提示下，在規定的試驗時間裡推動一根活動桿。成功的推桿會獲得水作為獎勵。(B-D) 伴隨著學習，小鼠的成功率逐步上升至平台期，反應時間逐漸下降，在試驗間隔內的平均推桿次數經歷了先上升後下降的過程。(E-H) 小鼠的推桿軌跡伴隨著學習從雜亂變得整齊。

圖2.直接通路和間接通路群體神經元的順序性電活動伴隨著學習逐漸產生 （A）直接通路和（C）間接通路的同一群神經元在小鼠學習過程中的電活動模式圖（所有天均按照最後1天的神經元平均ΔF/F峰值時間排序，按照黑線標出的推桿運動的起始時刻來對齊）。(B，D) 與(A) 圖和（B）圖數據分別對應的小鼠在任務學習中的行為學表現。

圖3.選擇性抑制不同通路的神經元引起行為學參數的不同變化 (A-D) 選擇性抑制直接通路活動引起推桿次數的下降和反應時間的延長，選擇性抑制間接通路活動只顯著增加了試驗間隔內的推桿次數。（E-H）抑制任一通路的活動均引起小鼠推桿軌跡穩定性的下降。

來源：中國科學院微神經科學研究所

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