身患絕症、等待死亡時，一根爛茄子中的意外發現拯救了她

接受治療的患者伊莎貝爾·卡內爾（右二）與她的母親（右一）。海倫·斯潘塞（左一）與格拉哈姆·哈特富爾（左二）是本文的兩位主要研究者。（圖片來源：斯潘塞）

2010年，南非德班。誇祖魯·納塔爾大學的本科生莉莉·霍爾斯特（Lilli Holst）正在刮一根茄子底部腐爛的果肉，這是一堂病毒課程的家庭作業——尋找噬菌體（能攻擊細菌的病毒），而這種部分腐爛的蔬菜似乎正是找到它們的好材料。黑暗潮濕的腐爛果肉如同肥沃的土壤，大量肉眼不可見的食腐者在裡面蠢蠢欲動。

把「土壤樣本」放在顯微鏡下觀察，仍是一派繁榮景象。霍爾斯特很快發現了她要尋找的東西：一種從未被描述過的噬菌體，它能殺死某些分枝桿菌。霍爾斯特給這個噬菌體起了個應景的名字——Muddy。之後，Muddy沉睡在美國匹茲堡一座實驗室的冰櫃里，而這個學生繼續她的生活，她拿到了更多的學位，在一家通信機構工作。她怎麼也想不到的是，8年之後，當年課程中的意外發現，不僅挽救了一位身患絕症的女孩，還可能為更多疾病的治療帶來革命。

來源 | STAT等

編譯 | 董依明 吳非

生死邊緣

2017年9月，倫敦大奧蒙德街兒童醫院的呼吸科專家海倫·斯潘塞（Helen Spencer）正在進行一場雙肺移植手術。手術台上的15歲女孩名叫伊莎貝爾·卡內爾（Isabelle Carnell），她出生時就患有囊性纖維化，這是一種罕見的遺傳性疾病，患者的粘液會堵塞胸部，讓細菌有機會侵入。隨著時間推移，卡內爾越來越難以呼吸。此外，為了抑制細菌感染，她從7歲起就持續使用了多種抗生素。最終，卡內爾的肺功能衰竭至正常人的三分之一，她不得不進行雙肺移植才能生存。

手術本身並不複雜，為了防止傷口感染，醫生向其血管注射了抗生素。但靜脈注射藥物讓這個女孩出現了嚴重的噁心、腹瀉和厭食，治療不得不停止。

一周後，手術創面發紅並出現了感染跡象。診斷結果為膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus），它們與引起肺結核的分枝桿菌是近親，正在她的體液、器官和皮膚中繁殖、蔓延。卡內爾全身多處出現了潰瘍。雪上加霜的是，由於過去8年間卡內爾一直在使用抗生素，她體內的細菌早已具備極強的耐藥性。因此，內科醫生們嘗試了所有的抗生素，但除了損害女孩的肝臟之外，對病情幾乎沒起什麼作用。「當我看到患者傷口感染時，我很是沮喪，因為我知道這會帶來什麼，」斯潘塞說，「對這些孩子來說，這是一個折磨人的過程。」

在移植後的9個月里，斯潘塞目睹了這個侃侃而談的女孩變成一個口齒不清的病人，醫護人員也逐漸失去了信心。女孩無法進食，她被送回家，在朋友和寵物狗的陪伴中進行姑息治療——這似乎是唯一能做的了。

這時，卡內爾的母親仍不願放棄。當常規治療方案失效，她與向斯潘塞詢問替代方案，並提到了噬菌體療法。

卡內爾與她的母親（圖片來源：Christian Sinibaldi/衛報）

噬菌體，就是可以摧毀細菌的病毒，作為醫療方案有著悠久的歷史。在二戰時，西方國家開始開發抗生素，而蘇聯仍傾向於使用「噬菌體療法」。冷戰時期，蘇聯人更難接觸到西方世界最好的抗生素。為此，蘇聯投入巨資發展噬菌體療法。但相比於廣譜抗生素，單個噬菌體通常只會殺死一種細菌菌株，這意味著，針對一個人的治療方法可能會對另一個感染了相同細菌的變種的人失效。因此，在很長一段時間內，噬菌體在大多數國家都屬於邊緣醫學。但到了上世紀90年代，情況出現了變化。隨著抗生素耐藥性日益嚴重，西方研究者也開始認真看待噬菌體的作用。

斯潘塞本人不太了解噬菌體療法，但醫院裡的病毒學家詹姆斯·蘇西爾（James Soothill）醫生向她們伸出了援手。上世紀90年代，蘇西爾在喬治亞首都第比利斯遇見了研究分枝桿菌噬菌體的遺傳學家格拉哈姆·哈特富爾（Graham Hatfull）。

噬菌體寶庫

哈特富爾任職於匹茲堡大學，他是一位「噬菌體狂人」。此前，他參與開展了一項全球性的噬菌體項目：世界各地的學生在實驗室分離並識別噬菌體，這樣他們在學習生物學知識的同時，也擴展了人類對病毒的認識。包括Muddy在內，上萬種沉睡在哈特富爾實驗室冷櫃內的新型噬菌體，就是這個項目的豐碩成果。

所以，在2017年，當斯潘塞告訴蘇西爾有關那個女孩的病情時，蘇西爾給哈特富爾實驗室發了封郵件。哈特富爾答應，將找到能幫助那個英國女孩的噬菌體。

蘇西爾寄來了正在侵蝕女孩生命的細菌的樣本。但問題是，噬菌體簡直是出了名的挑剔，它們只對特定菌種的特定菌株起作用。而且，哈特富爾實驗室中的噬菌體大多數是針對恥垢分枝桿菌（Mycobacterium smegmatis）的，與病人體內的膿腫分枝桿菌不同。

為了擴大篩選範圍，哈特富爾還讓實驗室成員收集了更多土壤和污泥。他們從花壇和肥料堆中取了土壤樣本，從養雞場和養鴨場收集了大量的糞便。哈特富爾說，他們需要從上萬種噬菌體中篩選出50到100種最好的，然後再進行單獨篩選，以確定它們對膿腫分枝桿菌的殺傷力。

最終，他們找到的唯一能起作用的噬菌體，就是Muddy。

當然，研究到這裡還沒有結束。哈特富爾擔憂的是，用單一噬菌體進行治療將使細菌迅速演化出耐藥性。他需要至少兩種噬菌體，才能結合形成「雞尾酒療法」。

既然從上萬種噬菌體中只能找到一種有效的答案，那麼研究團隊又將如何找到雞尾酒中的另一種成分？哈特富爾想到了改造噬菌體。

哈特富爾團隊知道，存在一些對病人體內菌株起作用的噬菌體，但是它們過於溫和，不足以殺死菌株：一些噬菌體和平地將遺傳信息擠進細菌；而另一些可能造成了一些破壞，但在充滿細菌的培養皿中幾乎沒留下殺戮的痕迹。

為了增強它們殺滅細菌的能力，他們從中選取一些噬菌體，通過基因改造重新排列其遺傳物質。哈特富爾說：「當抑制其噬菌能力的DNA被刪除，噬菌體就會像繁殖迅速的兔子，在細菌內自由繁殖，很快就會使宿主細胞破裂死亡。」

最終，他們選出了兩個經過基因改造的噬菌體——BPs和ZoeJ，與Muddy共同構成了為卡內爾定製的噬菌體「雞尾酒」。

參與此次治療的三種噬菌體，從左至右依次為Muddy、BPs和ZoeJ（圖片來源：研究論文）

浴火重生

藥物被送至倫敦。2018年6月，人類首次基因改造噬菌體治療在卡內爾身上進行。藥物首先應用在卡內爾的手術創面，隨後又被注射進血液。6周後，感染幾乎消失了。然而，輕微的感染仍然存在，因此，她仍然每天接受兩次注射。

慢慢地，女孩胸部的創面開始癒合，發紅的跡象也漸漸消失。皮膚上因感染出現的腫塊變平成了疤痕。檢查發現，細菌從她的血清和痰中消失了，器官中的菌落也在減少。近一年後，雖然還需要治療，但卡內爾已經可以正常地生活了，上學、和朋友一起購物，甚至還學了開車。

治療前（左圖）、後（右圖），卡內爾皮膚的對比。（圖片來源：研究論文）

不過，警報並沒有完全解除。從女孩殘餘的皮膚腫塊中的液體里，研究人員還是檢測出了耐藥性。斯潘塞對此很是擔心。為此，哈特富爾一直在尋找新的噬菌體，從而為可行的未來治療做好準備。

對哈特富爾來說，該案例的成功，並不意味著其他基因改造噬菌體的療法一定會是簡單、有效或安全的。進一步的研究發現，這次特製的組合藥物也無法對其他膿腫分枝桿菌菌株起作用。儘管如此，這次成功還是鼓舞了噬菌體研究人員。他們相信，噬菌體有望成為全球細菌耐藥性危機的答案，尤其是肺結核。肺結核由與膿腫分枝桿菌同屬的另一種細菌引起。哈特富爾說：「如果我們能用噬菌體來簡化、改進、縮短結核病治療，將抗生素耐藥性的幾率降到最低，這將帶來巨大的影響。這個案例讓我們看到一道曙光。」

這項研究也讓從事類似個性化噬菌體療法的公司看到了前景。多個公司正在研發噬菌體雞尾酒療法——一些是個性化的，一些是預先組合好的；有天然的，也有經過基因改造的。至少三項試驗正在進行，以嚴格評估針幾種不同細菌感染的潛在產品價值。不過，目前仍缺少足夠的臨床試驗。

這項研究只是噬菌體治療的一小步，但對卡內爾來說，這是人生的一大步。而當故事開頭的霍爾斯特聽說，自己當年無意間的發現延長了另一位女孩的生命，她的興奮來得更加直接。畢竟，誰會想到故事是從一根爛茄子開始的呢？

原始論文：

Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus

參考鏈接：

https://www.statnews.com/2019/05/08/phage-therapy-how-genetically-engineered-viruses-may-have-prolonged-teens-life/

https://www.sciencemag.org/news/2019/05/viruses-genetically-engineered-kill-bacteria-rescue-girl-antibiotic-resistant-infection

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/hhmi-ptt050319.php

2019年5月刊《萬物》雜誌

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