世界頂級心臟病學家的「一勞永逸」療法

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近日，世界頂級心臟病學家、前美國哈佛大學醫學院心臟病學家和遺傳學家Sekar Kathiresan宣布了一項激進的基因治療計劃，目的是通過一次性注射，大幅降低心臟病發作的風險。

Sekar Kathiresan

並且，他們希望在未來三年內將該療法對一種罕見遺傳性疾病的患者進行試驗，該疾病使患者在三四十歲時容易心臟病發作。如果這種療法被證明安全有效，研究人員將尋求批准以向更廣泛的人群提供該注射療法。

Kathiresan說：「這種療法對任何有心臟病發作風險的成年人都是有用的。我們希望這不僅適用於年輕時因遺傳因素而心臟病發作的人，也適用於各種類型的心臟病患者。」

目前，心臟病是全球導致死亡的主要原因。據估計，每年導致1800萬人死於心臟病，其中85%是由心臟病發作和中風引起的。

有心臟病發作風險的人通常會服用一系列藥物，如血液稀釋劑、降低膽固醇的他汀類藥物和治療高血壓的藥物。大多數藥物必須在患者的餘生中每天服用，但隨著時間的推移，許多藥物會逐漸失效。

通過一次性基因療法可以永久性地防止心臟病發作，研究人員希望這不僅改變心臟病對生命的影響，還能改變巨額的醫療成本。

Kathiresan說：「最令人興奮的是從長期護理方式轉變為一種一勞永逸的方法。通過從長期護理模式轉向一次性治療(根除)，我們可以扭轉對抗心臟病的趨勢。」

據Kathiresan介紹，高膽固醇在Kathiresan家族中很普遍。他的兄弟和叔叔都死於心臟病，年僅42歲。Kathiresan通過藥物和健康的生活方式來控制自己的膽固醇。在過去的15年里，他一直在尋找提高或降低心臟病發作風險的基因。去年，他辭去了哈佛大學總醫院基因組醫學中心主任的職務，轉而經營一家名為Verve Therapeutics的初創公司，以開發這種新療法。該公司A輪已獲得5850萬美元的投資，其中包括谷歌母公司Alphabet運營的一隻風險基金。他說：「放棄我的學術使命是一個艱難的決定，但這樣做能讓我有機會走向根除心臟病的世界。」

該療法不是針對心臟本身，而是修飾肝臟中參與制造低密度脂蛋白（LDL）的基因，LDL通常被稱為「壞膽固醇」。隨著年齡的增長，膽固醇往往會在動脈中積聚，最終形成堵塞，從而導致心臟病發作。

研究表明，有些人攜帶的突變會大大降低其LDL的自然水平，從而降低心臟病發作風險。例如，大約每50個非洲裔美國人中就有一個人只有一個PCSK9基因副本，而不是通常的兩個。因此他們的膽固醇非常低。Kathiresan說：「這些人是健康的，他們對心臟病發作有很強的抵抗力。」

該療法將向血液中注入大量稱為納米脂質的微小脂肪球，並聚集在肝細胞上。當它們會滑入細胞內，會釋放出CRISPR-Cas9的分子基因編輯「工具包」，這將發現並禁用PCSK9或類似的基因。其目標是關閉約30%至40%的PCSK9基因，以模擬防止心臟病發作的自然突變。

賓夕法尼亞大學遺傳學家、Verve Therapeutics首席科學顧問Kiran Musunru使用基因組編輯修飾小鼠的PCSK9，並將其膽固醇降低35％至40％。如果猴子的後續試驗也能奏效，科學家們將在純合子家族性高膽固醇血症(HoFH)患者中進行試驗。這種罕見的遺傳病會導致很高的膽固醇，並且很難用他汀類藥物和其他藥物來控制。患者通常在30至40歲期間心臟病發作。

Kathiresan預計第一次人體試驗將在三年內進行。但即使這種療法在HoFH患者中效果很好，一些科學家也預測在向其他患者提供該療法時會遇到困難。他們指出，所有的基因療法都存在風險：可能很難控制有多少基因被關閉，並確保只有目標基因被編輯。如果藥物有副作用，患者可以簡單地停止服用，但基因療法實際上是不可逆轉的。

倫敦帝國理工學院心臟藥理學教授Sian Harding表示：「所有基因療法的問題在於，你無法讓患者退出治療。有些東西需要膽固醇，如果你把膽固醇降低得太多，就會對身體產生毀滅性的影響。如果不可控、不可逆，就會出現問題。」

牛津大學心血管遺傳學教授Martin Farrall說：「他的做法是正確的。首先針對那些低密度脂蛋白膽固醇極高的人，還有那些運氣不好的人遺傳了大量因素，這些遺傳因素使他們患冠心病的風險高於平均水平。但有了基因治療，誘發癌症的風險很小，所以你需要一個非常好的理由來做這件事。」

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