針對無葯可治的KRAS突變，科學家們找到了抗癌新思路

　　來源：學術經緯

　　在癌症治療領域，KRAS是一道難以逾越的天塹。儘管人們在60多年前就明確了它在癌症發病中的作用，但時至今日，我們依然沒有開發出一款能夠抑制KRAS突變的藥物。因此，KRAS突變被行業認為「無葯可治」。

　　但在人們的不懈努力下，這一窘境有望迎來終結。最近，來自加州Sanford-Burnham Prebys醫學發現研究所（SBP）的科學家們發現，通過抑制KRAS的「犯罪同夥」，一種小分子化合物能夠讓KRAS突變驅動的小鼠腫瘤出現縮小！這一研究也發表於癌症研究領域的知名期刊Cancer Research上。

　　在介紹這項研究之前，我們先來看看KRAS蛋白。作為一種能夠調控細胞生長的蛋白質，通常所見的KRAS突變會讓它處於「永久開啟」的異常狀態，從而讓細胞不受控地生長，導致癌症。據統計，大約有25%的人類癌症里含有KRAS突變。而在具有「癌症之王」之稱的胰腺癌里，這一數字高達90%！

　　就是這樣一種帶來極大醫療負擔的突變，卻由於KRAS蛋白表面沒有典型的抑制位點，讓科學家們對其一籌莫展。

▲本研究的負責人Garth Powis教授（圖片來源：Sanford Burnham Prebys）

　　如果難以直接針對KRAS突變，有沒有方法可以旁敲側擊，從而影響到KRAS信號通路呢？這正是本研究中科學家們想要回答的問題。之前的資料顯示，一種叫做Cnk1的支架蛋白可能參與到了KRAS的信號通路中。具體來看，支架蛋白能夠協助信號通路的不同關鍵成分進行結合，保持其通暢性。也就是說，如果抑制支架蛋白，就可能在不直接靶向KRAS突變的前提下，對這條信號通路進行抑制。

　　這一理念先前在果蠅中得到了初步驗證。為了測試在哺乳動物細胞中，抑制Cnk1能否影響到KRAS通路，研究人員們首先在一種肺癌細胞系裡，使用siRNA來敲低Cnk1的表達。研究發現，對於野生型KRAS來說，抑制Cnk1無法延緩癌細胞的生長；但對於KRAS發生突變的癌細胞而言，抑制Cnk1可以明顯減慢它們的生長速度。這表明在細胞系裡，抑制Cnk1可以選擇性地抑制含KRAS突變的細胞生長。

▲針對帶有KRAS突變的細胞系，抑制Cnk1可以顯著抑制細胞生長（圖片來源：參考資料[1]）

　　這些結果給後續的研究提供了信心。考慮到RNA干擾療法的開發不易，研究人員們決定篩選一款能夠抑制Cnk1的小分子化合物。由於Cnk1本身並非具有催化活性的酶，沒有一個「活性位點」可以被直接靶向。為此，科學家們還花了一番功夫，尋找可以結合Cnk1的位點。最終，他們選擇了其PH（pleckstrin homology）結構域，它能影響Cnk1在細胞中的定位。

　　通過計算機模擬的方法，研究人員們設計出了一系列化合物，其中一種叫做PHT-7.0的分子最具潛力。在其基礎之上，研究人員們又做了一些優化，並用於後續的分析。

▲本研究中使用的化合物（圖片來源：參考資料[1]）

　　在體外的細胞實驗中，研究人員們發現這些分子並不會影響正常小鼠細胞或人類細胞的生長。對於癌細胞系來說，在2D培養的環境下，帶有野生型KRAS的細胞同樣不受抑制，而在12種帶有突變KRAS的細胞系中，有7種受到了生長抑制。

　　當培養條件從2D變化為3D時，所有的癌細胞系都能被Cnk1抑製劑所抑制！這些結果表明，研究人員們發現的這些分子，能選擇性地抑制帶有KRAS突變的癌細胞，效果類似於對Cnk1的RNA干擾。

　　可喜的是，在小鼠實驗中，這些分子的抗腫瘤效果也得到了確認。研究人員們發現在KRAS G12S和KRAS G12V這兩種突變的異種移植動物模型中，其合成的化合物均能顯著縮小腫瘤的體積。相反，如果是野生型KRAS的疾病模型，其腫瘤生長則不會受到影響。這些結果再次表明，該研究中使用的化合物能特異性抑制帶有KRAS突變的腫瘤。

▲針對兩種KRAS突變，這些分子顯示出了縮小腫瘤的效果（圖片來源：參考資料[1]）

　　「針對EGFR和BRAF等其他驅動癌症發展的突變，研究人員們已經成功開發了個體化的療法。然而，KRAS依舊是難以攻克，」本研究的通訊作者，同時也是生物技術新銳PHusis Therapeutics共同創始人的Garth Powis教授說道：「我們的研究找到了一種富有潛力的化合物，它有望為KRAS驅動的癌症提供急需的治療方案。全世界有數百萬人正在對抗這一致命的癌症類型。（如果開發出這種療法，）它將會是一項重要的進步。」

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