Cell：發現能控制CRISPR系統的「工具」

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近日，科學家們發現了第一種能抑制和調節CRISPR系統的化合物，這最終將使CRISPR基因編輯技術更加精確、高效和安全。

為了鑒定這些化合物，研究人員開發了一個新平台，可以快速發現抑制CRISPR酶的小分子。該研究近日已發表在《Cell》上，由美國哈佛醫學院布羅德研究所和布列根和婦女醫院的研究人員完成。

這種被稱為「anti-CRISPR」的分子使得研究人員們能對CRISPR基因編輯進行精確調整。這些化合物可以防止CRISPR酶在無意中影響其他基因，即所謂的「脫靶效應」，並使其在實驗室和臨床中具有更高的精確度。

研究的通訊作者、助理教授Amit Choudhary說：「對於任何強大的技術而言，精準控制和反制措施都是核心。想一下我們在手術時控制麻醉藥的情況，只有精準的控制才能夠使之成為極為有用的工具。正在為基因治療和生物技術開發的新興CRISPR技術同樣需要多方面的控制。」

精確調整CRISPR

隨著CRISPR技術更加廣泛被用於治療人類疾病，對CRISPR的精確控制能力將有助於確保酶在體內其他地方不會產生負面影響。這些抑製劑還可以加速基礎生物學研究，為科學家提供一種新的精確工具，能在更大規模的研究中更快地解決問題。

研究人員稱，CRISPR抑製劑也有可能在實驗室環境中幫助控制基因驅動。基於CRISPR的基因驅動是一種分子技術，它可以確保生物體將工程基因傳遞給所有後代。這一過程使被改變的基因能比在自然情況下更快速地在種群中傳播。抑制CRISPR的酶可以被用於抑制這一後果，使基因驅動技術的進一步研究成為可能。

與在病毒中發現基於蛋白質的CRISPR系統抑製劑不同的是，這種新鑒定的分子小且易於逆轉，並能更有效地進入細胞。

抑制Cas酶

為了幫助控制CRISPR的活性，Choudhary及其同事專註於這些酶如何最初識別其基因組靶標。他們開發了一系列新的生化和細胞測試來測量CRISPR酶與其目標之間的相互作用，尋找可能干預這重要第一步的分子。

為了證明篩選平台的有效性，該團隊對技術進行了調整，以尋找化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）中Cas9酶的抑製劑，這是CRISPR編輯中最常用的Cas9酶。他們篩選了大約1.5萬種化合物，以確定一系列的潛在抑製劑，從而發現最佳候選化合物是BRD0539。這些分子成功地抑制了人類細胞中自然形式和工程改造後的Cas9。此外，研究人員還可以通過改變它們的水平來微調抑製程度，或者完全移除這些分子從而恢復CRISPR的活性。

圖片來源：《Cell》

使用相同的實驗裝置，研究人員已經開始鑒定和開發下一代分子。該團隊的目標是創建一個可以抑制任何CRISPR系統的化合物工具箱。

Choudhary說：「我們這個平台，已經證明了它在概念驗證方面的有效性。現在我們用它來尋找CRISPR系統的下一個抑製劑。將基於化學的方法應用於CRISPR基因編輯技術才剛剛開始。」

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