腦膠質瘤放化療進展

腦膠質瘤是成人最常見的原發中樞神經系統惡性腫瘤，致死、致殘率極高，雖然近年來其基礎研究領域已經取得了長足的進步，但臨床實際療效仍然不能令人滿意，幾乎所有患者終將複發。近40年來腦膠質瘤放療（RT）並未取得重大進展，放射總劑量、單次量、分割方式等放療模式的改變均對總生存時間無顯著影響，目前膠質瘤治療策略仍然是在最大程度的安全切除腫瘤後，放化療及聯合其他治療方法的綜合治療。自20世紀90年代末替莫唑胺（TMZ）問世，到2005年確立了以TMZ同步放化療為基礎的Stupp方案成為膠質母細胞瘤（GBM）的標準治療模式，標誌著膠質瘤TMZ時代的來臨，現在膠質瘤研究大都是圍繞RT±TMZ±X（其他治療方法）進行的。新年伊始，回顧過去一年膠質瘤放化療領域的進展，無疑將為我們的臨床和研究工作提供非常好的借鑒。

膠質母細胞瘤

GBM預後仍很差，在接受了標準治療後中位生存僅14.6~16.7個月，GBM放療後，術前腫瘤邊界2 cm內的局部複發成為主要的失敗模式，基於GBM放射抵抗，腫瘤學家們努力尋求新的聯合治療手段以提高療效。腫瘤治療電場（TTF）是最近研發的一種在腫瘤周圍形成局部電場而達到治療目的，可攜帶、非侵入式的治療方法。2011年美國食品和藥物管理局（FDA）批准TTF用於治療經病理確診的成年複發或進展GBM。TTF可以破壞紡錘體，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂，導致細胞死亡。在一項237例複發GBM患者的Ⅲ期隨機臨床試驗中，TTF與挽救化療相比雖然在總生存期（OS）上沒有顯著差別，但提高了直接反應率（12％vs . 7％）。2017年12月，美國醫學會雜誌JAMA 上發表的一項隨機研究，新診斷的GBM患者在接受Stupp方案以外，額外增加了TTF，研究結果顯示TTF組提高了OS（HR =0.64，99.4％CI0.42~0.98；P=0.004）。基於該試驗結果，2018年美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南將Stupp方案聯合TTF作為新診斷GBM的術後治療推薦（Ⅰ類證據），同時FDA也批准TTF用於複發GBM的挽救治療。目前，正在進行的TTF聯合放療治療GBM的前瞻性臨床試驗共有5個，包括聯合常規分次放療及立體定向放療，TTF治療其他實體瘤如胰腺癌、非小細胞肺癌等的臨床試驗也在進行中。

複發GBM的最佳治療仍不清楚。貝伐單抗是複發GBM的選擇之一，但以往的證據僅顯示治療提高了無進展生存期（PFS），並沒有提高OS。「RTOG0525研究」是比較TMZ劑量密集方案與標準劑量治療新診斷GBM療效的Ⅲ期臨床試驗，2013年報道的前期結果，TMZ劑量密集方案並沒有提高療效。2018年國際放射腫瘤學雜誌IJROBP報道了該試驗入組的GBM複發後挽救治療的療效比較，共有637例進入分析，其中42％複發後未接受抗腫瘤治療，4％接受了單純放療，44％接受系統治療（貝伐單抗和/或化療），10％接受放療合併系統治療。未治療組的中位生存時間為4.8個月，顯著低於單純放療組（8.2個月）、系統治療組（10.6個月）及放療合併系統治療組（12.2個月）。儘管再次放療或系統治療顯著提高了生存，但是由於本研究為回顧性分析，存在選擇偏差，需要在前瞻性研究中進一步明確挽救治療的療效。

WHOⅡ、Ⅲ級複發膠質瘤的貝伐單抗治療，僅有的少數回顧性研究顯示，與GBM治療反應相似。2018年柳葉刀Lancet Oncology發表了一個前瞻性Ⅱ期臨床試驗，將155例沒有1p/19q共同缺失的WHOⅡ、Ⅲ級複發膠質瘤隨機分入TMZ組與TMZ結合貝伐單抗組，TMZ組的1年OS為61％，與結合組（55％）沒有顯著差別，毒性也相當，沒有證據表明增加貝伐單抗可以提高膠質瘤的生存，不管級別如何。

低級別膠質瘤

低級別膠質瘤（LGG）的最佳治療仍有爭議。2018年NCCN指南明確LGG高危因素有5個：（1）腫瘤未完全切除；（2）年齡>40歲；（3）神經功能受損；（4）腫瘤體積較大；（5）IDH野生型，這是NCCN指南第一次把IDH野生型LGG歸入高危。化療角色直到最近NRG/RTOG9802結果出來後才得以明確，高危LGG接受放療結合PCV化療與單純放療相比顯著提高了OS。由於PCV顯著的毒性反應經常導致治療無法完成，腫瘤學家正在探討TMZ代替PCV。2015年發表的NRG Oncology/RTOG 0424結果，是目前唯一完成的LGG接受TMZ+RT的臨床試驗：接受TMZ同步放化療的患者3年OS為73.1％，顯著高於歷史對照組接受單純放療的54％。在接受TMZ同步放化療的GBM，先前的研究已經發現MGMT啟動子甲基化顯著影響預後。2018年JAMA發表了該研究對MGMT啟動子甲基化狀態的生存分析，研究共入組129例高危LGG，單因素和多因素分析：MGMT啟動子未甲基化與更差的PFS以及OS顯著相關，這是第一個證實MGMT啟動子甲基化在接受TMZ聯合放療治療LGG中預後重要性的前瞻性臨床試驗，其潛在的預後價值超過IDH1/2突變狀態。

兒童高級別膠質瘤

兒童高級別膠質瘤（HGG）與成人有本質的差別，預後更差，一直是膠質瘤治療難點。貝伐單抗雖廣泛應用於成人複發GBM治療，但在兒童膠質瘤的臨床經驗卻很有限。2018年，美國臨床腫瘤學雜誌JCO發表了一項多中心Ⅱ期臨床試驗「HERBY」研究，將121例兒童非腦幹HGG隨機分入標準Stupp方案同步放化療組（對照組）及Stupp方案全程聯合貝伐單抗組（實驗組）。研究結果顯示，對照組與實驗組的無事件生存（EFS）分別為11.8個月與8.2個月（P=0.13）。增加貝伐單抗並沒有減少死亡風險（HR=1.23；95％CI 0.72~2.09），實驗組中有更多的患者出現嚴重毒性反應以及中斷治療。該研究與成人GBM的研究相比得到了不同的結果，增加貝伐單抗並沒有提高兒童HGG的EFS，凸顯了兒童與成人HGG的生物學差異。兒童膠質瘤的治療不能照搬成人的臨床經驗，而應該進行兒童專有的臨床研究以得出更準確的結論。

限制放療在兒童膠質瘤發揮作用的重要因素之一便是放療導致的晚期併發症，其中下丘腦和垂體受照射後損傷引起內分泌功能障礙是常見的放療毒性，嚴重影響生存質量並增加醫療費用。2018年JCO發表了質子治療兒童及年輕成人腦腫瘤中垂體及下丘腦放療劑量與內分泌缺陷關係的研究，資料來自三個前瞻性Ⅱ期臨床試驗。共有168例腦腫瘤入組，包括130例（68.8％）髓母細胞瘤接受全中樞放療，其他56例患者接受局部放療，其中45例（23.8％）為膠質瘤。下丘腦與垂體中位劑量（＜20 GyRBE、20～40 GyRBE、＞40 GyRBE）出現激素缺乏的5年發生率分別為9.0％、55.5％和86.8％。下丘腦及垂體中位放療劑量、年齡小及更長的隨訪時間與內分泌缺陷增加顯著相關。這是第一個前瞻性收集資料探討質子治療腦腫瘤中下丘腦及垂體放療劑量與內分泌缺陷關係的研究，也是同類研究樣本量最大的一個。研究結果對於使用現代放療技術包括質子及光子調強放療治療腦膠質瘤等原發腦腫瘤的臨床實踐有重要的參考價值。

2018年國內學者對膠質瘤研究也取得了可喜進展。繼天壇醫院江濤教授2013年首次發現並報道PTPRZ1-MET（ZM）融合基因後，2018年10月18日，國際頂級學術期刊CELL（IF:33.796）在線發表了江濤團隊題為「Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor」的論文，文章闡述了在繼髮膠質母細胞瘤（sGBM）中發現MET的第14號外顯子跳躍（METex14），以及PTPRZ1-MET（ZM）融合基因和METex14等MET基因相關變異可促進腦膠質瘤惡性進展。這也是國內神經外科醫生首次在該雜誌上發表論文，基於該遺傳機制的研究結果，該團隊已經完成了MET抑製劑-國家Ⅰ類新葯-PLB-1001（伯瑞替尼）治療sGBM的Ⅰ期臨床試驗，初步結果顯示了伯瑞替尼安全性和有效性，目前正在全國17家醫院開展該藥物的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。

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