酒精如何引起肝損傷和脂肪變性？
導讀
已知補體系統在酒精性脂肪性肝病（AFLD）中發揮作用，但其基本機制知之甚少，從而限制了補體系統中治療干預的合理方法的發展。已顯示C3缺乏對乙醇誘導的肝臟脂肪變性和炎症具有保護作用。
廣西醫科大學何松青團隊在Cell Research在線發表題為「Complement C3 activation regulates the production of tRNA-derived fragments Gly-tRFs and promotes alcohol-induced liver injury and steatosis」的研究論文，該研究探索了C3促成乙醇誘導的肝臟脂肪變性的潛在機制，並且評估了CR2-Crry在乙醇誘導的肝臟脂肪變性和小鼠炎症中的治療效果。 此外，研究人員分析了Gly-tRF的作用及其與AFLD小鼠模型中補體激活的關係，並使用Gly-tRF反義抑製劑評估了潛在的治療策略。研究結果表明，C3激活產物通過調節Gly-tRF的表達促成肝細胞增多症。C3活化步驟的補體抑制和Gly-tRF抑製劑治療可能是AFLD的潛在和精確的治療方法。
酒精性肝病是全世界發病率和死亡率的主要原因，酒精性脂肪性肝病（AFLD）是過量飲酒的結果。當患者繼續飲酒時，AFLD發展為更嚴重的肝損傷形式，如脂肪性肝炎-纖維化-肝硬化和肝細胞肝癌。AFLD的特徵有多種，如脂肪變性和炎症，這些都會導致肝損傷。雖然對AFLD進行了廣泛的研究，但目前對AFLD發病機制的了解仍然有限。
幾個證據表明，不同的介質，如補體系統，活性氧（ROS），中性粒細胞，巨噬細胞有趣的是，缺乏補體3（C3）的小鼠免受乙醇誘導的脂肪變性。相反，補體5（C5）缺乏不影響脂肪變性，儘管它賦予對乙醇誘導的炎症反應具有保護作用。激活後，C3被切割成C3a和C3b，C3b進一步促進C5向C5a和C5b的活化/裂解。C3a和C5a與細胞因子的表達增加有關，進而促進酒精誘導的肝臟炎症的進展。然而，C3如何導致乙醇誘導的脂肪變性的潛在機制尚不清楚。此外，沒有有效的藥物治療AFLD。肝移植是嚴重AFLD患者的治療方法，手術後肝臟缺血再灌注損傷（IRI）是肝功能障礙和衰竭的關鍵因素，目前尚無治療方案可用於預防或減少移植或切除後的肝IRI。
補體受體2（CR2）-Crry是一種位點靶向的補體抑製劑，可阻斷C3激活步驟中的所有補體途徑。CR2-Crry的有效補體抑制功能取決於其局部靶向，但是其對AFLD中肝IRI的影響不是很清楚。
在過去二十年中，已顯示各種非編碼RNA（ncRNA）在調節基因表達中起重要作用。小RNA高通量測序技術的發展導致了各種類型的ncRNA的發現。近年來，已經在各種研究領域研究了來自tRNA的小RNAs。幾個證據表明tRNA衍生片段（tRFs）是參與各種生物過程的功能分子，包括基因表達的調節，並且已經顯示應激誘導的tRF可以抑制蛋白質合成。儘管tRFs的功能已被廣泛研究，但tRFs在AFLD中的作用和分子機制尚不清楚。
SIRT1是一種NAD 依賴性去乙醯酶，是肝臟脂質代謝和AFLD發病機制的中心分子。缺失肝臟基因Sirt1導致脂肪生成刺激和β-氧化受損。SIRT1調節許多脂質代謝基因，如Srebp-1c， Lipin1, Ppara和Cpt1a，它們在AFLD發展中起主要作用。儘管SIRT1信號傳導在AFLD發展中的作用已經建立，但與其對乙醇攻擊的破壞相關的分子機制仍然是難以捉摸的。
研究人員探索了C3促成乙醇誘導的肝臟脂肪變性的潛在機制，並且評估了CR2-Crry在乙醇誘導的肝臟脂肪變性和小鼠炎症中的治療效果。 此外，研究人員分析了Gly-tRF的作用及其與AFLD小鼠模型中補體激活的關係，並使用Gly-tRF反義抑製劑評估了潛在的治療策略。
在這裡，研究人員通過用C3激活的特異性抑製劑CR2-Crry治療證明了對野生型小鼠的保護作用。甘氨酸轉移（t）RNA衍生片段（Gly-tRFs）的表達在乙醇餵養的小鼠中上調，並且體內Gly-tRF的抑制減少慢性乙醇餵養誘導的肝脂肪變性而不影響炎症。Gly-tRF的表達在C3缺陷或CR2-Crry處理的小鼠中下調，但在C5缺陷小鼠中不表達。肝組織的轉錄組分析顯示Gly-tRF抑製劑上調sirtuin1（Sirt1）的表達，並隨後影響下游脂肪生成和β-氧化途徑。在機制上，Gly-tRF與AGO3相互作用以通過3"UTR中的序列互補性下調Sirt1表達。值得注意的是，與健康對照相比，在AFLD患者中，C3d、CYP2E1和Gly-tRF的表達水平上調，而Sirt1降低。總的來說，研究結果表明，C3激活產物通過調節Gly-tRF的表達促成肝細胞增多症。C3活化步驟的補體抑制和Gly-tRF抑製劑治療可能是AFLD的潛在和精確的治療方法。
參考信息：
作者：楓葉 來源：轉化醫學網
投稿郵箱：DDP@high-med.com
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