#Topic：首個人工設計基因組微生物誕生了，是個大腸桿菌

《自然》15 日發布的一篇論文顯示，在兩年的時間裡，劍橋大學的分子生物學家們讀取並重新設計了大腸桿菌的 DNA，創造出了全球首粒全套基因組經過重新編碼的大腸桿菌。它證明了人工設計過的基因組可以產生生命，而微生物在醫療方面的應用也得以進一步突破。

早在 2010 年，美國團隊就創造出了世界首個具有合成基因組的微生物，他們用的是絲狀支原體（Mycoplasma mycoides），基因組非常小，只有 100 萬個鹼基對，而且設計變動並不大。

本次的人造基因組擁有 400 萬鹼基對，用 A、T、C、G 表示，列印在 A4 紙上長達 970 頁，是科學家們迄今合成過的最大的基因組，對其改動程度之大也是史上首次。「此前人們完全不清楚，合成這麼大的一個基因組，還是徹底變動過的，是否具有可行性」，領導項目的 Jason Chin 教授說。

皿中的編輯後大腸桿菌 Syn61

細胞通過讀取 DNA 上的遺傳信息合成生物生長所需的氨基酸。在 DNA 長鏈上，A，C，T，G 代表四種化學鹼基（核苷酸），每 3 個鹼基組成一個密碼，對應一個特定的氨基酸或是終止蛋白質合成的信號。一共可以排列出 64 個密碼子，其中的 61 個編碼 20 種必須氨基酸，3 個是終止密碼子。

但是一種氨基酸不止對應一個密碼子，這就造成了密碼子的「浪費」。研究人員所做的就是優化這樣的冗餘，最後只用了 59 個密碼子，就合成出了所有必須氨基酸。

第一步操作在計算機上進行。這項工作比較容易，被形容為在《戰爭與和平》的電子文本里查找替換某些單詞。對於基因組中的 TAA、TAG 和 TGA 3 個終止密碼子，研究人員找到了所有的 TAG，將它們全部換成 TAA；有 6 個密碼子都可以合成絲氨酸，他們把其中的 TCG 和 TCA 替換成了同義密碼子 AGC 和 AGT。一共有 18218 個密碼子被替換。

真正的挑戰在於把重設的基因組進行化學合成，並將其嵌入活細胞中。這個流程包括將大腸桿菌的基因組分解成小片段，將合成的新基因一段一段加入其中，之後通過不斷迭代，新基因逐漸替換了原基因組的其他片段。編輯後的大腸桿菌 Syn61 比同類更長，分裂速度要慢 1.6 倍，但是生長良好，合成出的氨基酸與正常大腸桿菌無異。

Chin 認為，重設基因組可以在日後派上很多用場。因為 DNA 和原先細胞不同，入侵的病毒將很難在細胞中擴散，所以自動讓其具備了抗病毒屬性——在生物醫療領域，大腸桿菌常被用於胰島素、癌症特效藥、多發性硬化、心臟疾病的治療，但是病毒感染微生物很容易就毀掉整個治療過程，因而抗病毒是十分關鍵的特性。另外，釋放出的多餘密碼子，其轉運 RNA 可以讓其他的非天然氨基酸附著，為在活細胞內合成人工定製的酶、蛋白質和藥物提供幫助。

題圖來自 iStock

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