從緩解癥狀到改善病理——溯源慢性萎縮性胃炎藥物治療發展

慢性萎縮性胃炎是一種慢性胃部疾病，發病率隨著年齡的增加而升高1,2。荷蘭研究表明10年之內有不到2%的萎縮性胃炎和腸化生的病例發展成胃癌，萎縮性胃炎的五年隨訪期間，年癌變率為0.25%3。如果不予干預，萎縮和重度不典型增生狀態進一步發展的風險顯著增加，而腸化生和輕中度不典型增生則相對穩定，說明萎縮階段病變相對易於變化，阻斷甚至逆轉胃癌進程的可能性比較高。我國早期胃癌診斷率不足10%，進展期胃癌的五年生存率只有不到30%4。因此，治療慢性萎縮性胃炎對於胃癌的防治具有重大意義。

慢性萎縮性胃炎的治療目標是延緩或阻滯病變的進展、降低癌變風險，改善患者的臨床癥狀1。對輕度無癥狀的萎縮性胃炎患者，可不服藥，有癥狀者，給予藥物對症治療。中度以上，尤其是重度萎縮伴有重度腸上皮化生及異型增生者，因癌變的可能性增大，需積極治療。

針對輕度慢性萎縮性胃炎——緩解癥狀

慢性萎縮性胃炎的癥狀並不具有特異性，因此其對症治療相對採用的治療方法也並不具有特異性。根據患者癥狀可選用促動力葯、消化酶製劑等。上腹飽脹、噁心或嘔吐等為主要癥狀者可用促動力葯，而伴膽汁反流者則可應用促動力葯和（或）有結合膽酸作用的胃黏膜保護劑；具有明顯的進食相關的腹脹、食慾不佳等消化不良癥狀者，可考慮應用消化酶製劑；上腹痛、反酸等，可適度選用質子泵抑製劑（PPI）、H2受體阻斷劑或中和胃酸藥物；伴有精神心理因素、睡眠障礙或有明顯精神因素者，常規治療無效和效果差者，可考慮進行精神心理治療，消除或緩解患者心理壓力以及臨床癥狀的對症治療，對改善預後有一定意義1,2。

針對中重度慢性萎縮性胃炎治療——改善病理

隨著研究的深入，針對胃癌前病變病理改善（慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生的治療和逆轉）的藥物治療也在不斷推進。但目前胃癌前病變的臨床治療爭議比較大，主要由於無統一或達成共識的定量方法對與癌前狀態相關的癌症風險因素進行評估。但這些尚有爭議和亟待驗證的可能逆轉胃癌前病變的藥物治療才是未來的發展方向。以下將通過梳理這些藥物治療的發展歷程，探尋未來發展的方向。

1. 根除幽門螺桿菌（Hp）

至少在1870年之前已出現胃黏膜中疑似Hp的描述，但直到1982年Hp才被發現並同時被證實與慢性胃炎相關5。隨後大量研究開始對Hp進行深入研究，逐步發現其可引發局部炎症、降低細胞酸度、引起定植，並通過相關毒素和酶導致細胞死亡黏膜破壞，最後導致炎症、萎縮、腸化和癌變6,7。相應地，Hp根除適應證也從最初的消化性潰瘍逐漸擴大到「證實有Hp感染」8。因此對於Hp陽性的患者，根除治療目前是慢性萎縮性胃炎和腸化最基本的治療1。

多項Meta分析顯示根除Hp可以逆轉萎縮，雖不能逆轉腸化，但可以延緩腸化進展1,9-11。de Viries等研究表明根除Hp後，部分患者1~2年後萎縮發生逆轉。萎縮越輕，逆轉概率越大12。Lu等對慢性萎縮性胃炎患者進行Hp根除，雖然腸化沒有減輕，但未根除組腸化進展比例明顯大於根除組，說明根除Hp治療至少能阻止腸化的進一步發展13。

由於萎縮性胃炎的發展受多個因素影響，如膽汁反流、飲食習慣等，單純根除Hp並不能逆轉萎縮病變，還需要採取其他措施如改善飲食習慣和服用藥物（COX-2抑製劑、維生素和抗氧化劑、中藥復方製劑）來積極干預，以期望達到逆轉之目的。

2. COX-2抑製劑

環氧和酶2（COX-2）與細胞增殖、血管形成及細胞凋亡密切相關，在包括胃癌在內的幾種胃腸道腫瘤中持續檢測到存在COX-2過表達14。因此，抑制COX-2可能抑制胃癌發展。但是，關於COX-2 抑製劑是否能夠緩解胃癌癌前病變存在在很大爭議。2012年的Gut研究顯示 COX-2 抑製劑塞來昔布應用2年可以減緩胃癌前病變的進展15。而Clinical Cancer Research上的一篇研究提示使用羅非昔布2年不能減退腸化生16，另一項研究發現成功根除Hp後，應用塞來昔布8周，可以改善胃竇部腸化生，但對胃體腸化生和萎縮則無明顯改善效果17。這些差異可能與用藥劑量、用藥時間、藥物本身效果及隨訪時間和納入人群的基礎病變嚴重程度及診斷標準等相關。COX-2抑製劑對胃癌前病變的治療效果仍有待進一步更加有說服力的臨床研究的證明。另外，COX-2抑製劑的副作用可能會成為其應用的限制因素。

3. 維生素和抗氧化劑

流行病學研究顯示飲食因素可以影響胃癌的發展進程，多種維生素成分（如維生素C、E、A和葉酸等）可影響許多關鍵性分子事件, 而這些分子事件在維持整體健康狀態和抵禦疾病的過程中都起著非常重要的作用，從而影響癌前疾病向胃癌的轉變18。

葉酸與異型增生和癌變關係的研究早在20世紀60年代就有報道，但直到1982年後才有較大的進展19。1983年Swinson等提出，約有9%～11%的腸惡性病變伴有葉酸缺乏20。1987年Heimburger研究提示，組織局灶性葉酸缺乏與某些腫瘤的發生有關21。Lashner等報道葉酸治療與潰痔性結腸炎患者的腫瘤低發生率有關22。

然而越來越多的研究卻提供了矛盾的結果，目前維生素和抗氧化劑對胃癌前病變的治療效果尚無確切的結論。來自哥倫比亞研究經過長達6年的隨訪發現單獨根除Hp或聯合應用維生素C或β胡蘿蔔素均能顯著提高胃黏膜萎縮和腸化生等病理組織學改變，改善率約為對照組人群的5倍23。6年後另外兩個來自胃癌高風險區人群的研究也檢測了口服維生素對胃癌前病變的緩解作用：各自分別經過3年和7.3年的隨訪，結果發現兩個研究中維生素治療組與對照組相比癌前病變緩解率均無顯著提高24-26。

4.中藥及中藥復方製劑

中醫藥在治療萎縮性胃炎及包括上皮內瘤變在內的胃癌前病變方面具有優勢，臨床實踐證實中醫藥可以控制、截斷萎縮性胃炎進展，甚至可以逆轉萎縮27。但是同樣地，其療效並未得到大規模循證醫學數據所驗證，因此其臨床意義仍有待進一步研究和拓展。

早在20世紀60年代前蘇聯研究者便以綿羊第四胃提取物中的凝乳酶製成胃腸道消炎藥(Abomin)用於治療急性胃炎、小腸炎、結腸炎等。同時在法國利奧山都爾研究所亦研製出羔羊第四胃提取物(Gastropylore)原料葯。日本後續生產出以綿羊第四胃為原料的名為Gastropylore的消化酶藥物。

而1985年我國上市了由天山羔綿羊第四胃(皺胃)提取物與維生素B12製成的羔羊胃提取物維B12膠囊，成分包含雙歧因子、凝乳酶、乳糖酶、胃腸蛋白酶等助消化活性因子。前期臨床試驗證實其可有效緩解慢性胃炎癥狀28。Ⅳ期臨床研究結果表明，其對慢性萎縮性胃炎有非常明確的療效：內鏡下顯示服用者胃黏膜受損程度有明顯的減輕；臨床病理顯示中重度慢性萎縮性胃炎患者服用能逆轉慢性炎症、腸上皮化生、萎縮甚或使其消失。從組織病理學評價結果得知，羔羊胃提取物維B12治療萎縮性胃炎，黏膜萎縮有效率為59.61%，腸上皮化生有效率為62.24%；19.96%的患者黏膜萎縮逆轉，47.86%的患者腸上皮化生逆轉。但其療效仍在大規模臨床研究驗證中，或可進一步驗證其療效及安全性。

從緩解癥狀到改善病理——慢性萎縮性胃炎的藥物治療不斷深入拓展

縱觀慢性萎縮性胃炎藥物治療的發展，不同的治療方法雖然發現原因和發展過程不同，但其療效和安全性的驗證都是一個漫長的過程。而隨著對慢性萎縮性胃炎的認知加深及胃癌防治意識的提高，越來越多的研究集中在改善和逆轉病理病變。而新技術的出現和評估方式的量化，諸多療效尚未明確的治療方法或可進一步得到驗證，有效降低我國胃癌的發病率和死亡率。

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