免疫療法利器！Nature：重編調控性T細胞亞群促進腫瘤免疫反應

新型抗PD-1免疫檢查點阻斷療法能夠協助免疫系統識別和殺死腫瘤細胞，已被美國食品藥品管理局（FDA）批准用於治療某些癌症。然而，使用該療法的結果卻令人喜憂參半。雖然治療在一部分患者中取得了良好收效，但並不能使全部患者受益。

此前，《Science》雜誌上發表的一篇研究揭秘了PD-1療效差異背後的機制，而5月15日《Nature》在線發布的另一篇文章則以腫瘤相關炎症反應為出發點，探究如何提高抗腫瘤免疫反應。

腫瘤細胞通過建立「高端堡壘」——實體瘤來躲避免疫系統的追殺。在實體瘤微環境中，T細胞在腫瘤抗原的刺激下增殖分化為效應T細胞亞群，發揮一定的免疫作用。 然而，另一類T細胞亞群-Treg細胞（調控T細胞）卻會負向調節機體免疫反應，抑制免疫反應過度。當科學家們絞盡腦汁喚醒T細胞發揮作用的時候，Treg細胞反而扮演一個「搗亂者」的角色。於是一直以來，科學家們都在想著要如何幹掉Treg細胞來消除這種免疫抑制，然而卻一直沒有辦到。於是乎，科學家們腦洞大開：既然Treg細胞「干不掉」，為何不想想怎麼把它利用起來呢？

美國麻省總院免疫與炎症疾病中心的研究人員通過對Treg細胞重新編程，創造了一種局部炎症性自身免疫反應，從而提高抗腫瘤免疫應答，相關研究發表在《Nature》雜誌上。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1215-2

該研究資深作者、MGH-CIID醫學博士Thorsten Mempel解釋到：「免疫療法往往需要腫瘤組織炎症反應的預存在。 但由於缺乏這一反應，免疫療法 (如PD-1免疫檢查點阻斷) 對許多腫瘤不起作用。我們的研究表明，重編程的Treg細胞恰恰填補了這一空缺，提供了炎症反應。小鼠模型研究證實，對腫瘤浸潤性Treg細胞的重新編程，促進其分泌炎性細胞因子，使先前無反應的腫瘤對PD-1阻斷變得高度敏感。」

Thorsten R. Mempel教授

MGH研究的重點是CBM複合物—免疫細胞內的一種大型蛋白復體，有助於調節免疫活化、增殖和功能。已有研究表明，CBM複合物在淋巴細胞中發揮關鍵作用，刪除CARMA1（形成CBM複合體的三種關鍵蛋白中的一種）會降低效應T細胞的功能。 為此，研究小組探究了CARMA1缺失對Treg細胞是否有影響。

小鼠腫瘤模型實驗表明，通過靶向刪除Treg細胞中編碼CBM複合物的基因—CARMA1的一個或兩個拷貝，或者使用抑制MALT1(複合物的另一種成分)的藥物治療，能夠選擇性地調節Treg在腫瘤中的功能，避免因系統性Treg缺失導致自身免疫性疾病的風險。

儘管CBM靶向刪除會引起腫瘤組織炎症反應，增加細胞毒性CD8 T細胞和NK細胞浸潤，但它只是降低了黑色素瘤和結腸癌小鼠模型的腫瘤生長速度。畢竟，這些免疫細胞的活性仍然受到免疫檢查點蛋白PD-1的抑制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除因抗CBM治療而發炎的腫瘤，也就提高了抗腫瘤免疫反應。

Mempel解釋說：「Treg細胞更傾向於『自我反應』，這意味著它們對我們 『自身』的組織抗原做出反應。通過重新編程腫瘤組織中的Treg細胞，我們創建了一個局部炎症性自身免疫反應，來啟動腫瘤的免疫治療。所以，我們可以把Treg細胞作為一種武器，利用它們的自我反應性來治療癌症，而不是試圖擺脫它。」

該研究的主要作者、Mempel博士實驗室研究員Mauro Di Pilato博士補充說：「接下來我們的任務是，評估這種方法在人體中是否與小鼠一樣有效，並闡釋為什麼Treg細胞只在實體瘤細胞而非其它細胞中能通過靶向CBM複合物重新編程。」

End

參考資料：

[1]New strategy of reprogramming regulatory T cells may improve cancer therapies

[2]Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy

[3]Science揭露：PD-1效果好不好，竟然與這一點有關！

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