老葯新用！「燃燒」你的卡路里

前段時間「火箭少女101」演唱的《卡路里》紅遍大街小巷，其中一句「燃燒我的卡路里」 將歌曲推向了魔性的巔峰。維持健康體型或減肥逐漸成為了廣大人民群眾共同的奮鬥目標，每天想著、喊著、夢著都是「我要甩掉多少斤肉」、「我要完美身材」……如果你也在這個隊列里，那麼一定不要錯過這次小編為你擴散的好消息哦！

4月17日，一項最新的治療代謝綜合征相關研究在《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）上發表。研究者發現了一種原已被FDA批准認證的帕金森輔助治療藥物Entacapone（恩他卡朋，以下簡稱「朋大哥」），能夠作為FTO 蛋白（一種RNA修飾m6A的去甲基化酶）的抑製劑，通過抑制其去甲基化酶的活性調控體內的能量代謝。也就是說，這種已得到認證且具有安全性的老葯有潛力被應用於治療肥胖症和糖尿病哦！

那麼，具體它是如何降服FTO，起到這種調節作用呢？

名詞條：

RNA m6A修飾：一種RNA上常見的化學修飾，是RNA的神奇披風，這種裝備會使得RNA的功能發生改變。其廣泛參與哺乳動物的發育、免疫、幹細胞更新、脂肪分化以及腫瘤生成和轉移等生命過程。

FTO：第一個被發現在肥胖中發揮重要作用的基因，是調節體重和脂肪含量的能手；也是RNA m6A的去甲基化酶，幫助RNA脫掉披風。

ALKBH5：另一種真核生物RNA m6A的去甲基化酶，曾被報道與惡性膠質瘤、胃癌等疾病相關。

DNA甲基化和組蛋白修飾：都屬於表觀遺傳現象。前者是DNA上多加了甲基的帽子，後者是被DNA所纏繞的組蛋白上的化學修飾。和RNA 上修飾一起共同參與基因表達調控。

糖異生：生物體將多種非糖物質轉變成葡萄糖或糖原的過程，即將非糖物質變成糖的過程。

白色脂肪組織：人體內脂肪組織的一種，主要功能就是把多餘的脂肪存儲在體內。白色脂肪可是減肥人士的「天敵」哦~

雖然以往的研究發現FTO與肥胖有關，但它是怎樣起作用的？具體分子機制是什麼？我們能否利用小分子化合物抑制FTO活性來治療肥胖相關的代謝類疾病？這些問題一直以來都困擾著科學家們。

為了進一步深入研究，研究者們利用一種基於結構的虛擬篩選方法，發現「朋大哥」能夠直接結合FTO並且抑制了它的去甲基化酶活性。這種方法類似於虛擬合成了上千位玉樹臨風瀟洒倜儻的帥小伙兒，然後看哪一位能夠和FTO看對眼、最合拍。找到吻合的另一半後，FTO無暇顧及穿披風的RNA了。

另一方面，雖然」朋大哥」對FTO有效，但對於另一種RNA m6A的去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和組蛋白修飾的去甲基化酶沒有相同的抑制作用。看來，」朋大哥」並非一把萬能鑰匙，特異性還是極強的，僅僅影響FTO。

經過虛擬篩選後，研究者想看看」朋大哥」實際上是不是真得這麼靠譜。於是給小鼠服用了這種老葯，發現它們體重顯著減少，血糖水平明顯降低，脂肪組織產熱也明顯增強起來。鼠老弟在「朋大哥」的幫助下逐步實現了「減肥目標」啊~既然「朋大哥」的作用這麼明顯，那麼它所影響的FTO在體內都搞了什麼「神操作」？

為此，研究者把FTO敲低前後的樣本進行了測序分析，發現了一種糖異生關鍵基因G6PC在FTO敲低後表達顯著下降了。進一步分析顯示，在FTO條件敲除的肝臟組織中，作為轉錄激活因子的FOXO1，其轉錄本上的兩個m6A修飾位點水平升高。FTO減少後使得FOXO1基因部分轉錄本的m6A不能被正常的去掉，還披著披風到處遊盪，因此顯示出較高的m6A水平；這種修飾的變化使得FOXO1調控了G6PC的異常表達（下降了），非糖物質轉換成糖類受到了影響。這大概是體內「肥胖因子朋友圈」的一種蝴蝶效應吧~

數據證據「杠杠」的了，那能否直觀看到這種變化呢？研究者利用一種腺病毒，將G6PC基因的啟動子熒光素酶報告系統整合了進去。只要G6PC基因表達，我們就能看到它「bling bling」閃著螢火蟲般的光。用這個系統觀察小鼠肝臟的熒光成像再直觀不過了~當肝臟條件性敲除FTO或FOXO1，或給小鼠喂老葯（「朋大哥」）時，都能看到熒光信號減弱（G6PC表達降低）。分別用野生型、正常的FTO和被突變了m6A去甲基化關鍵氨基酸的FTO去補救一下，發現只有前者能夠回補成功，G6PC表達恢復正常。干擾其中任何一環都會影響G6PC表達，而用正常FTO補救後恢復正常，說明確實FTO-FOXO1-G6PC這一通路是在肝臟中調控血糖變化的機制之中的。

當然，除了肝臟組織外，「朋大哥」對脂肪組織的作用也是相當顯著的。和肝臟組織相似，在「朋大哥」的影響下，小鼠腹股溝的白色脂肪產熱增加也是由於其抑制了FTO，FOXO1轉錄本上的m6A水平增加引起了FOXO1蛋白表達下調。不過不同於肝臟組織中影響G6PC表達，脂肪組織中的FOXO1作為轉錄抑制因子，其蛋白表達減少後能夠提高產熱關鍵因子UCP1的表達。

然後，研究者有又使用了UCP1啟動子的熒光素酶報告基因實驗去看「bling bling」的熒光，證實了FTO敲低後，FOXO1轉錄本上m6A修飾水平升高引起了FOXO1蛋白表達下調，從而上調了UCP1的表達，因此產熱增加了。FOXO1這「小丫頭片子還有兩副面孔」，在肝臟和脂肪中分別起到了轉錄激活和轉錄抑制的作用。

Entacapone」朋大哥」通過抑制FTO影響FOXO1表達調控肝臟和脂肪中的糖脂代謝

這項研究進一步揭示了FTO在能量代謝方面調控的分子機制，並且FTO的抑製劑Entacapone的發現對肥胖患者的臨床用藥具有一定指導意義。看來，「朋大哥」有極大的潛力為大家燃燒卡路里獻上一臂之力！

目前關於朋大哥減肥功能的研究用於小鼠模型中，還處於機制研究階段，未推廣於臨床，請勿隨便嘗試。

來源：中國科學院北京基因組研究所

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