NEJM：腎臟器官移植失敗？基因組「碰撞」或許給出新答案

在腎移植手術中，即使捐贈者和接受者的器官被認為完全匹配，也仍會出現移植失敗的情況。近日，哥倫比亞大學Vagelos醫學和外科醫學院研究人員開展了一項新研究發現了背後的原因。研究結果發表在近期的《New England Journal of Medicine》雜誌上。

他們通過基因檢測的方法發現，基因組之間存在遺傳不相容性。這會導致受體對供體蛋白質發起免疫攻擊，最終導致移植失敗。這一情況不僅發生在腎移植中，也可能發生在心臟、肝臟和肺部等其它器官移植中。

DOI: 10.1056/NEJMoa1803731

移植為什麼失敗？

受體和供體之間的遺傳相容性在很大程度上是決定器官移植是否成功的重要因素之一。 在器官移植之前，需要儘可能地匹配供體和受體的白細胞抗原（HLAs），以幫助免疫系統確定哪些細胞是外來的。

但HLAs不匹配只會導致三分之二的因為免疫原因導致的移植失敗。而剩餘的移植失敗，共同作者、哥倫比亞大學Herbert Irving醫學助理教授Krzysztof Kiryluk給出了解釋：「這些失敗可能是由於不常見的抗原，或所謂的次要組織相容性抗原所導致的。然而，大多數這類抗原的身份以及它們如何導致排斥反應還是未知的。」

Krzysztof Kiryluk教授

基因組「碰撞」導致排斥反應

為此，研究人員們提出了一種假設：如果受體攜帶存在部分缺失的腎臟基因，那麼其很可能會對來自攜帶完整基因的供體器官特別敏感；並且，受體自身的免疫系統將會把供體器官視為「外來物」。

為了驗證這一假設，他們從705名曾經在哥倫比亞大學歐文醫學中心接受腎移植的患者中篩選出50個樣本。這些樣本均為腎臟基因缺失受體接受腎臟完整基因供體的移植。

經研究發現，在一個名為LIMS1基因附近有兩個拷貝缺失的腎臟受體，明顯對至少含有一個完整相同基因的腎臟供體具有更高的排斥風險。相比之下，這種來自供受體之間的基因組「碰撞」的移植排斥風險高出63%。在隨後的另外三個國際研究中，通過對2004個樣本的檢測，相同的研究結果被證實。

DOI: 10.1056/NEJMoa1803731

Kiryluk博士說：「整體來看，與HLA中單個等位基因錯配所導致的風險相比，LIMS1基因錯配導致的排斥大約高出了三倍。我們發現，具有兩個缺失拷貝的個體在其腎臟中具有較低的LIMS1基因轉錄水平。當這些個體暴露於LIMS1表達水平較高的移植器官時，他們的免疫系統更容易將LIMS1抗原識別為異物，導致排斥。這也進一步證明這種基因組「碰撞」會帶來排斥反應。」

移植前基因篩查可以避免LIMS1錯配

該研究結果可能適用於其他類型的器官移植，因為LIMS1在肺、心臟和肝臟中也同樣表達。同時，其他遺傳不相容性也可能導致這些器官的排斥。

DOI: 10.1056/NEJMoa1803731

哥倫比亞大學Vagelos醫學院外科醫學院的醫學博士Ali G. Gharavi教授表示：「這個項目說明了如何通過遺傳分析來實現更好的移植匹配，從而實現更好的醫療結果。抗體檢測可能是一種非侵入性方法，用於篩查現有移植患者的器官排斥反應。」

Kiryluk教授補充到：「LIMS1基因在早期研究中並未被發現，主要原因是早期研究的樣本數量有限。一項傳統的全基因組關聯研究需要分析至少1.3萬名腎移植患者才能找到這種基因。所以，這種利用監測基因組「碰撞」的新方法，可以在較少數量的供體與受體對中發現其他錯配，並可以結合新的抗體檢測方法，推動該領域的未來發現。」

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參考資料：

[1] Genomic collision may explain why many kidney transplants fail

[2] Genomic Mismatch at LIMS1 Locus and Kidney Allograft Rejection

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