Nature子刊：CRISPR發現了癌症的重大變化，基因融合或許成為重要藥物靶點

基因融合體 圖片來源：The Jackson Laboratory

基因融合（Fusion gene），由兩個不同的基因異常結合而引起的，在癌症的發生過程中起著重要的作用。通常，它們被用作為預測特定癌症患者藥物反應以及預後的診斷工具，以評估患者的最佳治療結果。它們也是一些最新癌症治療的重要藥物靶點。

到目前為止，研究人員已經確定了大約20,000個基因融合，但是它們在癌症發展過程中的確切功能和作用我們仍然知之甚少。因此，區分基因融合是否對癌症存活有影響，具有重要的臨床意義。

近日，《Nature Communications》雜誌上刊載了一篇關於基因融合的最新研究。研究人員利用CRISPR基因編輯技術, 揭示了能夠對癌細胞生長起到至關重要作用的基因融合類型，並且發現了一種新的基因融合，可以為包括腦癌和卵巢癌在內的多種癌症提供新的藥物靶點。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09940-1

首次基因融合的大規模研究

Wellcome Sanger研究所

作為對基因融合功能的首次大規模研究， Wellcome Sanger研究所聯合EMBL-EBI研究所、 Open Targets平台、GSK公司及其合作者共同分析了來自43種不同癌症類型（包括兒科癌症和臨床需求未得到滿足的癌症）的1,000多種人類癌細胞系中的8000多種基因融合。

之後，他們利用350多種抗癌藥物來對這些細胞系進行測試，以確定現有的可以用於治療潛在基因融合相關癌症的藥物，並利用CRISPR工具來尋找哪些關鍵基因融合對癌細胞的存活至關重要。

研究小組發現，90％的基因融合在癌症中並不起重要作用，但當從病人腫瘤的基因組序列推斷癌症的原因時，這些結果應該被考慮。第一作者、Wellcome Sanger研究所的Gabriele Picco博士說：「隨著對患者的腫瘤進行基因組測序變得更普遍，那些對於數據進行解讀的人必須要更加小心，需要考慮是否存在特定基因融合驅動了癌症的發展。

YAP1-MAML2對多類癌症起關鍵作用

Wellcome Sanger研究所和Open Targets平台的Mathew Garnett博士表示：「我們還發現了對癌症存活發揮關鍵作用的一些基因融合。這些基因變化可能為現有藥物治療患者帶來新的機會，也可能會成為未來新的藥物靶點。目前，我們發現了一種新的基因融合——YAP1-MAML2，它為包括卵巢癌在內的幾種癌症提供了一種新的藥物靶點。」

複發性YAP1-MAML2融合激活Hippo途徑信號傳導

研究結果還表明，包括RAF1、ROS1和BRD4的基因融合體均可能是現有藥物的靶向。這意味著，患有罕見亞型胰腺癌，乳腺癌和肺癌的患者將擁有新的治療。

海德堡大學的Julio Saez-Rodriguez博士對此結果十分感興趣。他說，這項研究有助於進一步利用基因融合體作為治療性生物標記，並將患者分類進行臨床試驗，促進更有針對性和更高效的臨床研究方法。

今後，Sanger，EMBL-EBI和Open Targets以及 GSK的研究人員將合作促進這些研究成果轉化，為新的治療方法帶來契機。這一研究有助力於建立癌症依賴性地圖，以及形成未來癌症精確治療方案。

End

參考資料：

[1] Functional linkage of gene fusions to cancer cell fitness assessed by pharmacological and CRISPR-Cas9 screening

[2] CRISPR catches out critical cancer changes

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