真的勇士！禮來開發阿爾茨海默全新靶點
本文轉載自「新浪醫藥」。
征戰阿爾茨海默，多款潛在的重磅藥物折在這場慘烈的戰爭中，多個跨國醫藥巨頭傾注巨大人力、財力開發阿爾茨海默治療藥物，誰將是下一個潛在的阿爾茨海默藥物一直引人關注！
禮來是阿爾茨海默戰場上的勇士之一，同樣有多款備受關注的阿爾茨海默藥物折戟沉沙，這其中就包括BACE抑製劑 lanabecestat（2018年終止3期臨床），Aβ單抗 solanezumab（2016年終止3期臨床），gamma-secretase抑製劑semagacestat（2010年終止3期臨床）。
目前，禮來仍處於開發狀態的1，2期臨床的阿爾茨海默資產中，主要包括Tau單抗zagotenemab，Aβ單抗MEDI1814和LY3002813。
最近，禮來一項處於早期臨床的阿爾茨海默資產值得關注，即O-GlcNAcase抑製劑LY3372689，clinical trials登記號NCT03819270，NCT03944031。靶點O-GlcNAcase是阿爾茨海默一個全新的開發方向，勇士禮來在做著艱難的、極富意義的早期探索。本文主要關注靶點O-GlcNAcase。
Eli Lilly and Company官網
01 O-GlcNAcase功能與結構
O連接的N-乙醯葡萄糖胺（O-GlcNAc）是一種普遍存在的翻譯後修飾，O-GlcNAc是由單一的糖亞基N-乙醯葡萄糖胺（GlcNAc）與Ser/Thr殘基上的羥基結合而成，O-GlcNAc糖基化修飾具有重要的生理意義。目前研究表明，O-GlcNAc修飾與信號轉導，基因表達，細胞周期和蛋白酶體降解具有密切關係。
O-GlcNAcase功能：
O-GlcNAc修飾水平受到兩個重要酶的調節，分別是：1. O-GlcNAc transferase (OGT)，催化O-GlcNAc糖基化過程；2. 相反Human O-GlcNAcase (hOGA)，則能夠水解O-GlcNAc，降低O-GlcNAc糖基化水平。如下圖：
維基百科
O-GlcNAcase結構：
文章：Structures of human O-GlcNAcase and its complexes reveal a new substrate recognition mode
O-GlcNAcase的3種亞型：
全長O-GlcNAcase，即上圖中的hOGA，由OGA基因編碼，蛋白約103kd，N段60-366為該酶的催化功能域；
短O-GlcNAcase，即上圖中的OGAcyst，由OGA基因編碼，相比hOGA，該酶水解能力降低；
O-GlcNAcase變體，主要存在於細胞核中。
全長O-GlcNAcase是O-GlcNAcase在體內主要形式，同時Thiamet-G，GlcNAcstatin可抑制酶活性。
O-GlcNAcase氨基酸序列詳見https://www.uniprot.org/uniprot/O60502，文章不再展示。
02 O-GlcNAcase與阿爾茨海默
早期學術研究表明，O-GlcNAc修飾水平與II型糖尿病，阿爾茨海默，癌症等息息相關。
阿爾茨海默疾病的理論基礎
文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease
類澱粉樣肽假說和Tau蛋白假說是阿爾茨海默最為主流的學術假設，其中，Tau蛋白假說認為過度磷酸化的Tau蛋白會其他Tau結合形成神經纖維纏結，這是導致阿爾茨海默的最主要原因。
文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease
目前研究已經證實，阿爾茨海默糖代謝水平低下，O-GlcNAc修飾水平影響Tau蛋白磷酸化，因此，提高O-GlcNAc修飾水平具有潛在的降低Tau蛋白磷酸化水平的作用，Tau蛋白磷酸化水平的降低有助於改善並減緩阿爾茨海默病程進展。
O-GlcNAcase抑製劑能夠通過提高O-GlcNAc修飾水平，從而間接降低Tau蛋白磷酸化水平，最終減緩阿爾茨海默病程進展。禮來LY3372689藥物的藥理基礎便是基於此！
LY3372689目前仍舊處於早期臨床，可以關注兩個clinical trials試驗登記號，即NCT03819270，NCT03944031。
NCT03819270：主要評估LY3372689的初步葯代動力學以及安全性
NCT03944031：主要評估LY3372689的O-GlcNAcase佔有率，利用PET檢測試劑[18F]LSN3316612。
關於LSN3316612的更多介紹可以參考文章：Evaluation of a novel PET radioligand to image O-GlcNAcase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。
LY3372689項目開發進展值得關注，希望勇士能夠順利推進O-GlcNAcase抑製劑項目LY3372689。
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