阿爾茲海默症研究進展
乾貨 | 靠譜 | 實用
鮮花，禮物，祝福
喜怒哀樂，生死離別……
但如果有一天，所有記憶都消失了，
你會怎樣？
對阿爾茨海默病患者而言
記憶是慢慢消失的碎片……
最近熱播的一檔綜藝節目《忘不了餐廳》，引發了社會對於認知障礙（阿爾茨海默病）老年群體的關注。節目組只是從全國海選出了五位老人。事實上，我國約有1000萬阿爾茲海默病患者，預計到2050年，患者人數將達2700萬。世界上第一例阿爾茲海默症在110多年前被確診，目前依然沒有找到能治癒阿爾茲海默病的有效辦法。
但是研究人員在戰勝阿爾茲海默病的道路上始終前行，今天為大家盤點關於阿爾茲海默病的近期研究進展。
視覺刺激預防阿爾茲海默病
幾年前，麻省理工學院的神經科學家指出，讓動物暴露在特定頻率的燈光下，可以顯著減少其體內常見於阿爾茨海默病的澱粉樣斑塊。近日在Neuron發表的一項研究中，科學家發現這種治療方法可以緩解患有阿爾茨海默病小鼠的炎症、增強其突觸功能並防止細胞死亡。該研究表明，頻率為40赫茲（周期為1秒）的視覺刺激會在視覺皮層中誘發伽馬振蕩的腦電波。這些腦電波被認為有助於注意力、記憶力等被認為在阿爾茨海默病患者中受損的大腦功能。除此之外，研究和還發現閃爍的光照能夠增強小鼠的認知功能。在空間記憶測試時，受過光照治療的小鼠比未經治療的老鼠表現得更好。
研究人員對兩種不同的經過遺傳編程可產生阿爾茨海默病癥狀的小鼠進行研究，其中一種稱為Tau P301S，另一種稱CK-p25。研究人員發現，每天一小時、持續三到六周的視覺刺激對神經元變性有著顯著影響。在兩種類型的阿爾茨海默病症模型中，在預期開始變性之前不久開始治療。三周後，接受治療的Tau P301S小鼠未顯示出神經元變性，而未經治療的Tau P301S小鼠失去了15％至20％的神經元。接受了6周治療的CK-p25小鼠也預防了神經變性。且經過處理的小鼠在空間記憶測試中表現更好。
在治療和未治療的小鼠神經元和小膠質細胞中發生的基因表達的變化上，研究者發現未經治療的小鼠的神經元中與DNA修復、突觸功能以及囊泡運輸的細胞過程相關的基因表達下降，而處理過的小鼠中這些基因的表達則升高。在對小膠質細胞的分析中，試驗結果表明在接受治療的小鼠中，小膠質細胞可以更好地抵抗炎症並清除可能導致澱粉樣蛋白斑和神經原纖維纏結形成的分子。
研究者計劃在具有更嚴重癥狀的小鼠中進行視覺刺激測試，以確定神經元變性是否可以在開始後逆轉。另外，相關人員還開始了人類患者中光和聲刺激的1期臨床試驗。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2019-05-visual-alzheimer.html
阿爾茨海默病藥物開發
β-澱粉樣蛋白一直是阿爾茨海默病的主要疑點，因為異常水平的蛋白質會在患者的腦細胞之間形成破壞性斑塊。研究者們多年來致力於開發靶向清除大腦中β-澱粉樣蛋白的藥物，耗費了數千億美元，卻沒有有效的治癒手段。華盛頓大學研究人員發現，澱粉樣蛋白β寡聚體才是阿爾茨海默病真正的致病物質，該研究團隊開發出能夠靶向並抑制這些小的有毒寡聚體的合成肽，可以在早期阻止β澱粉樣蛋白聚集。相關研究在線發表在《PNAS》雜誌上。
Daggett教授及其團隊，利用新型和傳統的光譜技術，觀察了澱粉樣蛋白β簇的各個發展階段，發現在人類神經細胞系中，澱粉樣蛋白物質一旦堆積，早期便發揮出最大毒性破壞神經元。
研究人員設計並製造了小型合成α片肽（對細胞無毒），該α片肽能夠中和人類神經細胞培養物中的澱粉狀蛋白β寡聚體，通過阻斷參與形成較大團塊的寡聚體來抑制進一步的聚集。 在來自小鼠的腦組織樣本中，研究小組觀察到用合成的α片處理後，澱粉樣蛋白β寡聚體水平下降了82％。而給試驗小鼠施用合成的α片24小時後，澱粉樣蛋白β寡聚體水平下降了40％。 在常見的實驗室蠕蟲Caenorhabditis elegans（阿爾茨海默病的另一種模型）中，用合成α片治療延遲了β澱粉樣蛋白引起的麻痹的發作。
Daggett教授及其團隊將繼續使用合成α片進行實驗，以設計出能更好地清除β澱粉樣蛋白β寡聚體的化合物。另外，研究人員創建了一種新的實驗室檢測方法——使用合成的α片來測量β澱粉樣蛋白寡聚體的水平。 相信這種分析可以成為臨床試驗的基礎，以便在阿爾茨海默症癥狀出現之前檢測人體內的有毒寡聚物。
參考資料:
Dylan Shea el al α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimer"s disease
提前30年檢測阿爾茨海默病
約翰霍普金斯大學（John Hopkins University）進行的一項新研究顯示，研究人員已經確定了一系列生物標誌物，利用大腦成像和腦脊液分析可以檢查癥狀出現前至少10年患阿爾茨海默病的風險。該研究發表在《衰老神經科學前沿》（Frontiers in Aging Neuroscience）雜誌。
研究人員對超過40歲的290名參與者進行了研究測試。參與研究的人至少有一名患有阿爾茨海默病的一級親屬。該研究的參與者從1995年至2013年被要求每年進行記憶、學習、閱讀和注意力測試。
研究人員發現，在阿爾茨海默病癥狀出現之前約30年，腦脊液中存在的tau蛋白增加。在阿爾茨海默病癥狀顯現之前10到15年左右，β-澱粉樣蛋白和磷酸化的tau蛋白也開始出現。研究者還發現，在任何認知障礙顯現之前的3到9年內，大腦內側顳葉的大小會略有減少。這部分大腦負責記憶。到研究結束時，81名參與者被診斷出患有輕度認知障礙或阿爾茨海默病。
研究人員計劃在全球五個不同的研究地點進行進一步的研究，以比較數據。
首次對阿爾茨海默病進行單細胞轉錄組分析
來自美國麻省理工學院的研究人員，首次對阿爾茨海默病患者的單個腦細胞中表達的基因進行了綜合分析。所獲分析結果使研究者鑒定出在神經元和其他類型的腦細胞中受到影響的獨特細胞通路。這一分析可能為阿爾茨海默病提供許多潛在的新型藥物靶點。該研究結果於2019年5月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer』s disease」。
研究人員通過使用單細胞測序方法，分析不同的細胞類型。發現這些細胞類型中的每一種在阿爾茨海默病患者中都表現出明顯的基因表達差異。在患有阿爾茨海默病的個體中，與髓鞘形成相關的基因在神經元和少突膠質細胞（產生髓鞘的細胞）中都受到影響。
研究人員還發現，男性患者的興奮性神經元和其他腦細胞在阿爾茨海默病中表現出的基因表達變化並不如女性患者中的那麼顯著。即使在患者表現出相似的癥狀下，來自女性患者的腦細胞在阿爾茨海默病中顯示出更嚴重的基因表達變化，以及更多的發生變化的通路。研究人員表示，需要開展更多的研究來確定男女對阿爾茨海默病的反應不同的原因，而且這些研究結果可能會對開發和選擇治療方法產生影響。
目前，研究人員正在使用小鼠和人誘導性多能幹細胞模型來進一步研究他們在這項研究中鑒定出的與阿爾茨海默病相關的一些關鍵細胞通路，包括參與髓鞘形成的通路。
抽血就能追蹤病情
近日，瑞典的 Mattsson 博士等人的一項縱向研究首次證實：通過簡單的血液檢測就可以跟蹤阿爾茲海默病（AD）的病情進展情況。研究者們表示，這一檢測方法可以用來評估治療 AD 的藥物是否有效，這將有助於新葯的研發。該研究發表在 4 月 22 日的JAMA Neurology 上。
AD 血液測試方法的研究大多關注於傳統的 tau 蛋白和β-澱粉樣蛋白，而此項研究用到的血液檢測方法著眼於一種較新的生物標誌物——神經絲輕鏈（neurofilament light，NfL）。NfL 是神經元軸突的細胞骨架蛋白之一，當腦細胞受損或死亡時，NfL 可以滲入腦脊液並進入到血液中。研究結果發現血液 NfL 水平隨著 AD 疾病的進展而升高，並且升高程度與影像學檢查結果及腦脊液生物學標記物所提示的大腦受損水平保持一致。相較於昂貴的大腦掃描或者費時且有風險的腰椎穿刺，這種檢測方式費用低，操作方便快速。
這種檢測方法也將有助於 AD 新葯的研發，血液中 NfL 水平的變化可以反映出藥物是否延緩或者終止了神經元的凋亡。
Mattsson 教授表示未來還需要更多研究來驗證 NfL 作為 AD 生物學標誌物的可行性。他提到了哥德堡的 Sahlgrenska 大學醫院正在進行的相關課題，相信在不久的將來這項血液檢測方法將能應用於臨床。
參考資料：
Association Between Longitudinal Plasma Neurofilament Light and Neurodegeneration in Patients With Alzheimer Disease JAMA Neurol. Published online April 22, 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2019.0765
Oliver Preische et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer』s disease. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-018-0304-3.
希望我們共同關注阿爾茲海默症的研究進展
關注阿爾茲海默病群體。
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