諾獎得主：2030年中國帕金森疾病患者將超過美國

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在研究人腦訊息傳遞方式長達 25 年後，2013年因為發現了人體細胞內的運輸機制之謎、更準確說是細胞信息組織傳遞的機制，斯坦福大學分子與細胞生理學教授托馬斯?蘇德霍夫（Thomas C. Südhof）獲得了 2013 年諾貝爾生理學或醫學獎。

其實，蘇德霍夫教授最初想成為一名醫生救人治病，但是他在學習的過程中逐漸感覺到，醫生知道如何替病人解除痛苦，但是對疾病產生的深層次原因卻知之甚少，那，為什麼不先從根源了解起，看看人為什麼會生病呢？

今天，矽谷洞察聯合營創學院，為大家帶來諾貝爾獎得主、美國科學院和美國醫學科學院雙院院士蘇德霍夫教授一堂精彩課程：《生物製藥的前沿科技探索》。

通過這堂課，讓你迅速了解到底研究人的大腦對治病、生物製藥有何幫助？當前人類大腦研究的挑戰在何？又有什麼工具和新進展？

從醫生到科學家轉變的背後

用蘇德霍夫教授自己的話說，最早自己想要成為一名醫生治病救人。因此 1982 年他就在德國哥廷根大學獲得了醫學博士學位（MD），同時，也獲得了神經化學博士學位。

但是，既然治病需要研究發病機制，為什麼不從根本上開始研究呢？「這也是我為什麼對科學產生了興趣的一個主要過程。」蘇德霍夫教授表示。這裡說的醫學更偏重臨床醫學這一工程學科，而蘇德霍夫教授指的從根本上研究發病機制，更偏向於生理學的科學範疇。

1983 年，蘇德霍夫前往美國德州大學西南醫學中心進行博士後研究。當時師從的兩位大家，就是後來在 1985 年諾貝爾生理學或醫學獎得主 Michael Brown 與 Joseph Goldstein 教授。

圖自西南醫學中心，攝於2018年）

這兩位教授獲得諾貝爾獎的理由就是因為發現了調控人體血液和細胞內膽固醇代謝的LDL受體以及膽固醇的代謝機制。

簡單來說，就是他們發現低密度脂蛋白膽固醇LDL 是一種 「壞」 膽固醇，當人體血液中這類「壞」 膽固醇升高，就會顯著增加人心臟動脈硬化風險，從而導致各類心臟疾病併發症和死亡。在歐美髮達國家，動脈粥樣硬化更是導致疾病和死亡的主要原因。僅美國在 2005 年就有約1600 萬冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者。

而這兩位教授獲諾獎的研究，正是 「科學推動工程學科發展」 的絕好例子：基於兩位的發現，一種降脂類葯從上世紀 90 年代開始研製，並在臨床上得以廣泛應用。這款葯就是進入人體血液調節膽固醇濃度，從而降低動脈硬化風險。

蘇德霍夫教授回顧這段歷史時指出，這也是科學跟工程學科的一大不同。科學是為了回答問題，比如：為什麼膽固醇會導致動脈硬化，膽固醇在血液內如何代謝，才能降低心臟疾病風險。解答了本質問題後，工程學科就要動手解決問題了，造出能解決疾病的藥物，並通過各類臨床檢測到最終上市，從而造福病人。

同理，了解人體大腦內細胞的信息運轉機制，也是從根本上了解到底大腦為什麼發病，從而讓生物製藥界製造出能「對症下藥」的藥物。這也是蘇德霍夫教授過去 25 年來致力研究的領域。

人的大腦：最難了解的器官

那麼，到底蘇德霍夫教授研究的具體內容是什麼呢？

前面說過，蘇德霍夫教授獲諾貝爾獎的理由是發現了細胞信息組織傳遞的機制。也就是說，人體是如何通過訊號傳遞物質，從一個神經細胞傳遞到另一個神經細胞。蘇德霍夫教授在其中揭示了一大要素：即鈣離子是如何調控這整個過程的。

人體每個細胞如同一座工廠，製造和輸出著各類分子比如胰島素，產生後釋放到血液中，而被稱為神經傳遞素的化學信號則通過一個神經細胞傳遞到另外一個神經細胞。這些分子都被運輸到細胞周圍的被稱為囊泡的小「包裹」中。

但是，什麼時候，囊泡才會釋放這些內容呢？只有當神經細胞向鄰居發出信號時，才被允許釋放它們的內容物。這過程中就受到鈣離子的調控，觸發囊泡的融合。因此，蘇德霍夫教授的研究解釋了細胞是如何準確地控制訊號傳遞物質的釋放時機的。

為什麼說這項發現影響重大？

按照諾貝爾獎委員會的說法，三位獲獎者揭開了細胞物質運輸和投遞的精確控制系統面紗，因為該系統的失調會為人體帶來有害影響，可導致諸如神經學疾病、糖尿病和免疫學疾病等的發生。這無形中促進了對其它疾病的認識和研究。

這些神經細胞的傳遞，跟人體大腦又有啥關係？

神經細胞，又稱神經元，是構成人體神經系統結構和功能的基本單位，神經細胞之間靠突觸進行溝通，這也正是人腦能夠運行的基礎。蘇德霍夫教授的研究就是搞清楚神經元之間的「通訊」是如何進行的。

蘇德霍夫教授坦言，大腦可以說是人體最難了解的器官。對比一下人類的基因組數量就知道了。人的DNA數量是10的9次方，即10億級別的。但大腦神經元數量是10的12、15甚至16次方，可以達到千億個神經元。所以說，大腦遠遠超過了基因組的複雜程度，這也意味著基因組不可能完全決定大腦結構。

大腦是如何處理信息的的呢？神經元網路通過神經突觸，形成一個神經迴路。大腦不僅僅在其中傳輸信息，而且處理信息，就好比一個計算機的微型處理器一樣。所以說，理解大腦如何處理信息，對理解人類的交流至關重要。

那麼，腦部疾病研究當前的挑戰在何?

在上個世紀，醫學界最關心的疾病是什麼? 毫無疑問，是癌症和心血管疾病。但是，蘇德霍夫教授指出，這些疾病終究會得到控制，但是隨著人類的生活質量越來越高，老年群體急劇增加，這會給醫學行業帶來一個新的、且需要極度關注的疾病，那就是——腦部疾病。

的確，大多數老年人疾病，都跟腦部疾病相關：

比如神經精神疾病（Neuropsychiatric）像抑鬱症、自閉症、精神分裂症；還有神經退化性疾病（Neurodegenerative）：比如阿爾茲海默症、帕金森症；癌症，比如膠質母細胞瘤（glioblastomas）；神經血管疾病（Neurovascular）像中風、癲癇以及多發性硬化症等多種疾病。蘇德霍夫教授指出，有統計預計，中國更是在 2030 年將會超過美國，成為帕金森患者最多的國家。

但現實中，大腦的疾病卻並沒有得到很好的重視，也很難治。為什麼大腦疾病很難治呢? 主要原因在以下幾點:

第一，大腦細胞不會增加。無論是剛出生的孩子還是100歲的老人，腦細胞的容量是一樣的。一個人天生就具有的神經元數量，也將是一個人這輩子擁有的神經元數量，並不會隨著年齡有所改變。

第二，腦細胞有著很長的傳遞距離，神經信號傳遞之間沿著的一條線路——即軸突（Axons），有多長呢？蘇德霍夫教授比喻，這距離約32公里。如果說繞故宮跑一圈大約6公里的話，得跑上5圈。很長的同時，軸突也很細。這意味著，如果缺乏蛋白質合成的話，細胞之間的連接點—突觸前終末（presynaptic terminal）會死掉。事實上，在有腦部疾病的患者當中，突觸就會首先退化。

第三，腦細胞脆弱，容易退化，而且一旦腦細胞死掉則無法複製，腦部運動的複雜機理也導致了一個地方出錯，整個神經網路可能就出錯了。因此，大腦才是一個非常複雜的有機體。

面對眾多腦部疾病，蘇德霍夫教授認為，當前要」對症下藥」的最大挑戰有兩點：第一點，如何把一款葯製造出來， 即發現了解決病症的科學原理後，必須是可被製成葯的（druggable）；第二，成為藥物後，要精密地控制藥物的影響範圍，不至於病人吃一顆關於腦神經的藥物，卻影響了整個下肢體的感覺。兩者都十分重要。

當然，蘇德霍夫教授笑稱，為什麼如今醫學界會花費100倍費用在癌症研究，而不是在大腦研究呢？因為人類害怕癌症勝過於腦部神經錯亂疾病的發生：「當你得癌症的時候，你知道你自己得了癌症。但當你瘋的時候，你或許已經不知道了。」

生物製藥開發的工具和進展

那麼如何找到腦部疾病可製藥的靶點（target）？蘇德霍夫教授認為，現有醫學界確實有不少新技術的出現，有助於藥物開發。主要包括：幹細胞生物學；基因編輯技術；轉錄組學；結構生物學（把藥物放大至原子結構進行研究）等。

據蘇德霍夫教授介紹，像幹細胞技術，儘管當前並沒有成為治療疾病的技術，但對於科學家來說了解疾病的發病原理是很有用的。基因編輯技術可以很快檢測基因中的疾病、變異，在人體如何表達。這些工具都是研製新葯的基礎。

但是，蘇德霍夫教授也指出，能夠用作藥物開發的工具，並不意味著能用在人身上，比如前一陣子非常激烈討論的基因編輯技術，就需要慎重對待。

對於製藥領域而言，另一個不得不提的進展是：藥物的種類發生了很大變化。從上個世紀50年代至今，藥品的種類大致經歷了以下幾個階段的發展：

從第一種藥物研發至今，已經超過100年了。1950至1990年代，是屬於小分子葯（Small Molecules）的年代，90年代達到巔峰。像我們如今常見的阿司匹林、布洛芬等藥物，就是小分子葯。而且，現今大部分藥品還是小分子葯。

小分子葯優點較多：很容易生產，也容易大規模複製，所以價格上也比較便宜，適用人群較為廣泛。但缺點是，副作用很大，不夠精準。

從上世紀70年代開始，蛋白質、多肽類藥物等生物製劑（Biologics）出現。因為容易預測副作用，可以控制影響的範圍，所以，如今大部分抗癌藥都是生物大分子製藥。因為生產成本高，銷售價格高，自然利潤空間就大，因此大型製藥公司也比較喜歡生物製劑藥物。

據統計，在 2010 至 2017 年期間，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了總共 262 個新分子實體藥物（New Molecular Entities，NME），它們中有76％是小分子藥物（199），只有四分之一是生物製劑。

如果從總體銷售額和收入增長來看，情況則有所不同：2011年至2017年期間，生物製劑銷售收入增長了70％，達到2320億美元。生物製劑占整個醫藥市場的份額從 2006 年的 16％ 上升到 2016 年的 25％，並沒有明顯放緩的跡象。

蘇德霍夫教授指出，這當中無法迴避的就是，生物製劑類藥物前期生產成本偏高，難以標準化，同時無法進入大腦，對大腦無效。

從 2010 年起，新的趨勢出現了：即 DNA/ RNA 以及細胞治療技術。事實上，從上面分子級別，到蛋白質級別的葯，再到細胞、基因級別的藥物，正是在不斷深入疾病的核心，控制疾病的進程。從治療癥狀到治療疾病的核心。不過目前，相關的基因療法尚未被 FDA 批准，主要是因為耗資太大，開發過程很繁複，所以如何籌集足夠多的資金來研發，是一大難題。

蘇德霍夫教授認為，這類基因類的、細胞治療藥物，主要通過基因、核酸去延緩疾病的發展，在未來數十年會越來越重要，可以說是製藥的未來。現在製藥公司主要關注在癌症，以及罕見病的藥物開發，腦部疾病相較於兩者，重視程度仍有待提高，也期待全社會的共同關注。

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