Nature：另闢蹊徑！通過分析外顯子發現與糖尿病相關的罕見DNA突變

據世界衛生組織統計，全球有4億多人患有糖尿病，其中絕大多數是2型糖尿病。可怕的是，糖尿病已經是全球第七大致死原因。如今對於糖尿病的研究也越來越多。隨著技術的發展，科學家們藉助基因測序技術得以從外顯子層面更加深入地了解糖尿病。

DOI：10.1038/s41586-019-1231-2

近日，《Nature》雜誌上發表了一篇有關於2型糖尿病的大規模調查研究。該研究是目前為止最大規模的外顯子測序。最終，研究人員確定了四個影響糖尿病風險的罕見變異基因。這些數據表明，未來可能還會發現數百個基因。

本次研究團隊陣容豪華，牛津大學糖尿病醫學教授、麻省總醫院糖尿病科主任、哈佛醫學院醫學教授、羅德研究所糖尿病研究組主等業界大牛組成了一個國際聯盟。他們分析了近4.6萬來自歐洲、非洲裔美國人、拉美裔/拉丁裔、東亞和南亞血統人群的數據。以往的調查研究都是以歐洲人為調查對象，以至於一些調查研究並不具有代表性， 不能適用於其它地區的糖尿病患者。

密歇根大學公共衛生院生物統計學教授Michael Boehnke說：「研究大量來自不同血統的個體樣本很重要， 大多數大型人口研究關注的都是歐洲血統的群體，這使得研究結果很難在全球範圍內推廣。研究對象群體越是多樣化，信息就越多，科學性就越強。」

外顯子測序助力

在這項研究中，研究人員對基因組中所有編碼蛋白質的區域進行測序，即所謂的 「外顯子組」(exome) 測序。

分析外顯子組起到了補充作用。目前，全基因組關聯分析 (GWAS)是尋找疾病相關變異非常流行的一種方法。這種方法可以非常有效地在整個基因組中發現常見的疾病變異，但缺點是可能會漏掉不太常見的外顯子變異。

在基因表徵中使用外顯子組測序數據的建議工作流程。

因此，研究外顯子組有助於找出對蛋白功能或疾病具有顯著影響的變異。這為基因功能和疾病風險之間建立直接的因果關係，提供對疾病相關基因的寶貴意見，進而可以提出新的藥物靶點。

外顯子組測序與基於陣列的GWAS的比較

具體來說，研究團隊通過分析外顯子組找出7個位點上15個變異位點具有顯著關聯性，其中2個是過去GWAS沒有發現的新變異位點。在基因級別上，有3個基因達到顯著關聯。

Jason Flannick 圖片來源：哈佛醫學院官網

這項研究的第一作者Jason Flannick說:「我們現在對罕見的DNA變異在糖尿病中的作用有了更新的認識。這些罕見變異的發現可能為藥物開發提供更有價值的信息。事實上，我們可以在許多基因中發現它們與疾病相關的證據，這些基因可以作為新葯的靶點，也可以用來研究疾病發展的基本過程。」

在該知識門戶網站公開獲取此次研究結果

研究人員打算在未來的研究中增加樣本量。這可能是對2型糖尿病進行的最大規模的外顯子組測序研究，其樣本人數接近5萬，但正如作者在文中所述，即使是那些重要的罕見變異，也可能需要7.5萬至18.5萬例樣本。

該小組的所有結果都通過2型糖尿病知識門戶網站在網上公開，使世界各地的科學家能夠訪問和使用這些信息進行自己的研究。

這些基因與糖尿病有關：

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參考資料：

[1] Massive sequencing study links rare DNA alterations to type 2 diabetes

[2] Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1231-2 ,

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