Science重大突破：揭開世紀謎題，誕生呼吸道慢性疾病的一流療法！

| 原創編譯，轉載須註明來源！

北京時間5月24日，發表在《Science》上的一篇研究，來自比利時Flanders生物技術研究所（VIB）、根特大學醫院和Argenx生物技術公司的聯合研究團隊揭開了一個關於哮喘中是否存在蛋白質晶體的百年謎題。

通常，蛋白質不會在體內結晶，但在某些情況下，這一過程確實會發生。Charcot-Leyden晶體由蛋白質galectin-10形成，早在1853年就在哮喘患者的氣道中被發現。然而，這些晶體在很大程度上被科學家們所忽視，它們與疾病的實際聯繫仍然未知。

現在，比利時的聯合研究團隊已經證實，這些晶體在氣道粘液中的含量非常豐富，可以刺激免疫系統，促進哮喘患者氣道中常見的炎症和粘液產生的改變。學術界和商界的科學家們共同開發了一種可以溶解這些晶體的抗體，從而減少哮喘的關鍵特徵。這種抗體可能是逆轉蛋白質晶體、治療哮喘和其他呼吸道慢性炎症疾病的一流療法。

晶體和疾病

1853年，來自巴黎著名的Salpêtrière醫院的Jean-Martin Charcot報告了他在哮喘患者痰液中觀察到的雙錐體晶體的詳細草圖。這也是Ernst von Leyden在1872年所做的觀察。這些晶體沉積物在醫學界被廣泛稱為Charcot-Leyden晶體(CLC)。

從那以後，它們被描述為慢性過敏性和炎症性疾病，如哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎和鼻竇炎。然而，直到最近幾十年，科學家們才確認CLC的含量是由Galectin-10組成，最終解決了持續近一個半世紀的爭論。Galectin-10是嗜酸性粒細胞中最豐富的蛋白質之一，有助於在人體內產生炎症反應。令人驚訝的是，Gal10在很大程度上仍可溶於嗜酸粒細胞，而且它只有在作為免疫防禦的一部分被釋放後才會形成晶體。Gal10的功能也仍然難以捉摸。

圖片來源：《Science》

這些晶體會造成傷害嗎？

在這項研究中，由Emma Persson，Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx牽頭的聯合研究團隊開始測試一個長期懸而未決的假設：CLC是否會刺激肺部的免疫誘導過度炎症反應並引起疾病？

VIB的Bart Lambrecht教授說：「每一位醫生都在醫學培訓中學習了關於Charcot-Leyden晶體的知識，並且都會將這些晶體與嗜酸性粒細胞結合起來。它們經常出現在哮喘患者的痰液中，尤其是那些重症患者。然而，沒有人真正知道這些晶體是做什麼的，以及它們為什麼在那裡。與痛風類似，尿酸結晶會引起非常痛苦的關節炎症，我們推斷Charcot-Leyden晶體也可能對哮喘患者的肺部造成傷害。」

晶體與溶液

科學家們克服了許多技術上的挑戰來驗證這個想法。為了研究目的，他們必須在實驗室中找到一種方法來生產數百萬個Gal10晶體，並確定這些晶體與患者中發現的CLC相同。研究人員使用源自患者的晶體來確定Gal10的三維結構，並將其精確到原子尺度。從而，一個長期尋求的答案誕生了，它證實實驗產生的CLC與患者衍生的CLC相同。

VIB的Savvas Savvides教授說：「這是生物化學和醫學史上第一次在原子解析度下研究患者來源的蛋白質晶體。這些微小的晶體只有幾微米大小(大約千分之一毫米)，卻經歷了從醫院手術室開始，到歐洲同步輻射設備專用X射線的艱苦實驗道路，並最終存活了下來。這是完全令人震驚的。最重要的是，它們產生的數據形成其內部蛋白質分子美麗的三維結構。」

研究人員發現，只有當Gal10處於晶體狀態時，它才能誘導一種完全的免疫反應。在溶液中，Gal10是無害的。最重要的是，Charcot-Leyden晶體形式的結晶Gal10誘導哮喘的關鍵特徵，包括產生改變的粘液，這對大多數哮喘患者來說是一個大問題。因此，這項研究已經取得了重大突破，且結論十分明確。

尋找解決方案

隨後，該團隊研究了干預CLC的形成是否會成為哮喘患者的一種治療選擇。這就是總部位於根特的Argenx生物技術公司介入的地方。聯合研究團隊開發的抗體能夠對CLC產生特異性反應。值得注意的是，這些抗體可以在實驗室培養皿中幾分鐘內溶解CLC，並在幾小時內溶解患者粘液中(也是在體外)的CLC。在哮喘小鼠模型中使用這些抗體可以明顯減少肺部炎症、肺功能改變和粘液產生。

圖片來源：《Science》

抗體溶解Charcot-Leyden晶體視頻來源：VIB

Savvides教授說：「這就像是一種『現在你看到了，現在你又看不到了』的分子魔術。我花了25年的時間研究，並為如何通過結構生物學產生蛋白質晶體而苦惱。突然間，我看到了蛋白質晶體的實時溶解。最重要的是，我們還可以通過測定它們與抗原複合的晶體結構來想像這些抗體是如何發揮神奇作用的。「

Bart Lambrecht教授說：「我們的研究結果是出人意料的，同時也是非常清晰的。抗體能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLC，這讓我完全震驚。雖然還需要進行更多的測試，但小鼠模型中的數據表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過度炎症和粘液積聚的一種非常有效的方法。由於目前還沒有針對氣道粘液積聚的藥物，這將可能會改變治療這種疾病的遊戲規則。」

中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平台上，發表和介紹國內外原創的科研成果。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！