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《科學》重磅:絕了絕了!科學家首次發現細菌在抗生素治療過程中耐葯的原因,竟然是細胞膜上一個不起眼的「狗洞」,助力逆襲丨科學大發現

《科學》重磅:絕了絕了!科學家首次發現細菌在抗生素治療過程中耐葯的原因,竟然是細胞膜上一個不起眼的「狗洞」,助力逆襲丨科學大發現

2016年9月份,哈佛大學和以色列理工學院的科學家發表在《科學》上的一項研究成果[1],在社會上引起軒然大波。

他們發現,在實驗室條件下,大腸桿菌對達到最低致死濃度1000倍的抗生素產生耐藥性,僅僅需要10天時間

當研究人員換一種抗生素後,也觀察到類似的現象。而他們給研究過程錄製的視頻,更是觸目驚心。

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黑底的培養基從兩邊到中間分成5個濃度梯度(0-1000倍),培養基上面是白色的細菌從兩邊往中間(抗生素濃度由低到高)飛速往中間生長[1]

吃不吃驚?意不意外?害不害怕?

在我們吃驚、意外、害怕的時候,科學家卻非常好奇:細菌究竟是如何在有抗生素存在的情況下產生耐藥性的

近日,來自法國國家健康與醫學研究院(INSERM)的科學家,終於揭開了這個幾乎自抗生素誕生之日起,就揮之不去的耐藥性問題[2]。

藉助於自主開發的實驗系統,他們不僅親眼目睹了耐藥性在細菌之間傳遞的全過程,還發現了在抗生素存在的條件下,細菌耐葯的絕技。再次讓奇點糕相信,「凡是殺不死你的,都會讓你變得更強大」。

《科學》重磅:絕了絕了!科學家首次發現細菌在抗生素治療過程中耐葯的原因,竟然是細胞膜上一個不起眼的「狗洞」,助力逆襲丨科學大發現

先給大家看圖[2]

綠色的是耐葯菌,紅色的是不耐葯菌。

紅色菌裡面的小亮點,是耐葯菌傳遞的質粒的表現

注意看,很多紅色的菌變成綠色耐葯的了

亞歷山大·弗萊明在1928年發現了青黴素,開啟了抗生素拯救人類的歷史。

然而,在這個抗生素使用了幾年之後,一些金黃色葡萄球菌為了生存,被迫進化出了專門降解抗生素的β-內醯胺酶。沒過多久,約50%的金黃色葡萄球菌感染用青黴素已經無效了[3]。

如上文所述,在理想的條件下,細菌只需10天,就能獲得1000倍,甚至10萬倍於最低致死劑量的耐藥性

而人類發現一種新的抗生素,少則需要一兩年,多則需要一二十年[4]。更要命的是,從1990年以來,人類幾乎沒有發現新的抗生素種類了[5]。世界衛生組織2017年9月份宣布,「確認世界的抗生素頻臨枯竭」[6]。

耐葯細菌留給科學家的時間不多了。

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來自WHO

熟悉細菌的人都知道,細菌有個獨特的小圓環狀DNA,它叫質粒,它可以在細菌之間自由轉移(我們可以把質粒看做優盤,它可以即插即用)。細菌為了讓耐藥性便於在細菌之間傳遞,就把耐葯相關基因存在了質粒上。

質粒這個巧妙的設計,讓很多細菌不再懼怕抗生素。不過科學家也從這種耐藥性傳遞方式中發現了破綻。

質粒雖然能在細菌之間傳遞耐葯基因,但是基因生產出對抗抗生素的蛋白質,還需要一個很長過程。如果想辦法阻斷細菌蛋白質的合成,耐藥性的傳遞就無從談起了哇。

四環素就是這樣一種抗生素。

(四環素在人類歷史上的作用恐怕不用奇點糕再介紹了)

理論上講,四環素能殺掉所有對四環素沒有耐藥性的細菌,即使不耐葯的細菌臨時從耐葯菌那裡獲取了有耐葯基因的質粒。因為,不耐葯細菌體內合成蛋白質的系統已經癱瘓,攜帶耐葯基因的質粒來了,也無力回天。這種情況下,耐葯菌只能眼睜睜看著不耐葯的同類,被四環素殺死。

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不過,慢慢地科學家卻發現,實際情況並不是這樣。現實是:即使四環素一直存在,沒有耐葯基因的細菌,一旦得到耐葯質粒之後,就產生了耐藥性

這簡直是對四環素作用機制的侮辱啊

INSERM的Christian Lesterlin教授實在是看不下去了:不帶這麼欺負四環素的。

Lesterlin就想看看,不耐葯的細菌里到底發生了什麼,為什麼能從四環素的正義之劍下逃脫。

為了能看到全過程,他們首先開發了一個熒光顯微成像系統,以便在單細胞水平跟蹤攜帶耐葯基因質粒的轉移

然後選擇大腸桿菌為實驗對象,因為之前的研究已經發現,大腸桿菌利用質粒上的耐葯基因,合成了一個四環素分子泵TetA[7],這個泵專門負責把進入細菌體內的四環素抽到體外,這樣細菌的生長就不受四環素的影響了。

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該圖片由Gerd Altmann在Pixabay上發布

在四環素暴露的條件下,當他們把攜帶耐葯基因的質粒,從耐葯菌中轉移到不耐葯菌體內時,不耐葯的細菌很快就出現了四環素泵TetA。

這個現象讓Lesterlin和他的團隊目瞪口呆

「F……四環素,你怎麼回事兒?怎麼能讓細菌合成四環素泵呢?」

「不對不對,肯定不是四環素失職,它抑制蛋白合成的技能是被反覆證實的,肯定不會出錯。」

「難不成是,耐葯菌在給質粒的時候,把四環素泵也一起捎帶過去了?」

「肯定是這樣。」

「不對啊,質粒和蛋白會一起轉移的觀點,30年前就有人提過了[8],到現在都沒有人能證明這一點。」

經過上面一番掙扎(對話過程純屬虛構,思考流程大概如此),Lesterlin團隊還是決定,先檢驗最容易想到的原因。如果被證實,也是個大發現啊。

遺憾的是,無論如何,他們都拿不到耐葯菌把四環素泵轉給不耐葯菌的證據

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來自INSERM

就在這「山窮水復疑無路」的時候,不知道是哪位作者提出,「要不我們研究下AcrAB-TolC吧。

要是擱在平時,大家肯定會認為這個實驗員是被實驗過程折磨的神經錯亂了,是會被嘲笑的。

因為這個AcrAB-TolC也是個泵,它幾乎存在於所有細菌中,沒有特異性,啥都能往外排,而且效率極低[9,10]。

這麼說吧,如果把四環素泵TetA看做是超大功率抽水機的話,那AcrAB-TolC就相當於一雙小手(很抱歉,標題里把它說成「狗洞」了),它能把一些物質一捧一捧地捧到細胞外。當然,也不是說它完全沒用,在有害物質非常少的時候,它也能起一定的作用。

那行吧,既然也找不到突破口,就「死課題當活課題做」,先研究研究AcrAB-TolC吧。

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耐葯的機制示意圖

結果又讓研究人員目瞪口呆了。

居然真是AcrAB-TolC幫了大忙。

他們發現,這個被小覷的AcrAB-TolC並不是通過把細胞內的四環素全部清除乾淨,讓細胞對四環素耐葯。而是通過AcrAB-TolC「這雙小手」,儘可能把細胞內的四環素控制在一個適中的濃度,恰好給了質粒上耐葯基因一個合成四環素泵TetA的機會

這可真是個大腸桿菌版的勵志故事啊。

在隨後的研究中,研究人員還證實,大腸桿菌的AcrAB-TolC「小手」不僅能搞定四環素,連氯黴素、紅霉素和利福平來襲時,它也能出手相救

大腸桿菌耐葯的故事告訴我們,不管處境有多艱難,只要一息尚存,就應該努力,哪怕是一捧一捧,一步一步。

只要你做了,就一定會有改變,等到機會來的時候,你才能接得住啊。

好像跑題了……

總而言之,這個研究讓科學家意識到了AcrAB-TolC這個多葯外排泵的重要性。雖然大腸桿菌很努力,精神也很感人,也值得我們學習,但是堵死AcrAB-TolC這個泵,可能是避免耐葯菌產生的關鍵步驟。

好了,到此結束。

讓本奇點糕找個地方哭一會兒,確實被大腸桿菌感動了。

編輯神叨叨

2017年,科學家發現,他汀可以神奇地消除超級細菌的耐藥性。

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參考資料:

[1].Baym M H, Lieberman T D, Kelsic E D, et al. Spatiotemporal microbial evolution on antibiotic landscapes[J]. Science, 2016, 353(6304): 1147-1151. DOI:10.1126/science.aag0822

[2].Sophie Nolivos, Julien Cayron, et al. Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer[J]. Science, 2019, 364(6442): 778-782. DOI:10.1126/science.aav6390

[3].Fishovitz J, Hermoso J A, Chang M, et al. Penicillin‐binding protein 2a of methicillin‐resistant Staphylococcus aureus[J]. Iubmb Life, 2014, 66(8): 572-577. DOI:10.1002/iub.1289

[4].Silver L L. Challenges of Antibacterial Discovery[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2011, 24(1): 71-109. DOI:10.1128/CMR.00030-10

[5].http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/258965/1/WHO-EMP-IAU-2017.11-eng.pdf?ua=1

[6].http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/

[7].Saenger W, Orth P, Kisker C, et al. The tetracycline repressor—a paradigm for a biological switch[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2000, 39(12): 2042-2052. DOI:10.1002/1521-3773(20000616)39:12<2042::AID-ANIE2042>3.0.CO;2-C

[8].Rees C E D, Wilkins B M. Protein transfer into the recipient cell during bacterial conjugation: studies with F and RP4[J]. Molecular microbiology, 1990, 4(7): 1199-1205. DOI:10.1111/j.1365-2958.1990.tb00695.x

[9].Thanassi D G, Cheng L W, Nikaido H. Active efflux of bile salts by Escherichia coli[J]. Journal of bacteriology, 1997, 179(8): 2512-2518. DOI:10.1128/jb.179.8.2512-2518.1997

[10].Li X Z, Plésiat P, Nikaido H. The challenge of efflux-mediated antibiotic resistance in Gram-negative bacteria[J]. Clinical microbiology reviews, 2015, 28(2): 337-418. DOI:10.1128/CMR.00117-14

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本文作者丨BioTalker

「向耐葯菌學習~」

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