《細胞》子刊：膽固醇竟打壓免疫系統！華人科學家發現高膽固醇會瘋狂踩T細胞的剎車，抑制T細胞抗癌活性，他汀或有望解圍｜科學大發現

如果要票選人體中最討厭的物質，我想膽固醇一定名列前茅。作為人體必需的物質，我們無法離開它，可是它卻總喜歡在人體中搞破壞，容易引發致命的心血管疾病不說，還會促進肝癌等癌症的發展。

最近，休斯頓衛理研究所的華人科學家團隊揭露了高膽固醇的又一罪證。他們發現，高膽固醇會使促進T細胞免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制，而失去抗腫瘤功能。值得慶賀的是，該團隊也揭示了高膽固醇抑制T細胞的機制，並找到了拯救T細胞和促進免疫治療的潛在靶點。

此外，他們還發現，他汀類藥物可以降低腫瘤中的膽固醇含量，減輕腫瘤對T細胞的抑制，促進免疫治療。相關研究發表在著名學術期刊《細胞代謝》上，論文的通訊作者是Qing Yi教授，第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi兩位博士[1]。

Qing Yi教授（圖源：houstonmethodist.org）

其實在2016年時，科學家就發現膽固醇代謝會影響T細胞的抗腫瘤活性，相關文章發表在《自然》上[2]。

2017年時，又有人發現膽固醇會作用於免疫細胞，促進乳腺癌的轉移和複發，相關論文發表在《自然通訊》上[3]。

而到了2018年，Qing Yi教授團隊發現，膽固醇含量低的T細胞抗癌能力更強，而膽固醇含量高的T細胞抗癌能力更弱，相關研究發表在《實驗醫學雜誌》上[4]。

這也讓Li教授開始對膽固醇在免疫細胞中的作用感興趣。於是，他的團隊繼續進行深入的調查。

他們對腫瘤小鼠進行檢測發現，腫瘤組織中膽固醇含量要高於其他免疫器官。並且，免疫細胞的膽固醇含量越高，PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫檢查點[5]的表達量就越高，細胞更容易凋亡，而細胞殺傷毒性和增殖能力則越低。這些證據表明，膽固醇可能具有免疫抑制的能力。

膽固醇含量與免疫檢查點的關係

研究人員設計實驗對這個猜想進行了驗證。他們發現，當膽固醇在T細胞中的積累時，會促進免疫檢查點基因的表達，也即增加T細胞上剎車的數量。而當將這些T細胞注射進入小鼠腫瘤後，就會受到明顯的免疫抑制。

隨後，他們又證實，小鼠腫瘤組織中的膽固醇含量要明顯高於其他組織，而且腫瘤組織中的膽固醇含量，足以促進免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制。此外，研究人員還發現，人類結腸癌和骨髓瘤組織中，膽固醇的含量要高於正常組織。

以上實驗都證實，高膽固醇確實具有免疫抑制的能力。不過，高膽固醇為什麼會促進免疫檢查點的表達呢？

研究人員用不同濃度的膽固醇對T細胞進行處理，然後用基因晶元進行分析，發現高膽固醇會破壞脂質代謝網路，這樣就給細胞造成了很大壓力，於是細胞的內質網做出脅迫響應，上調了一個內質網脅迫感受器——XBP1的表達。而這個XBP1感受器則會促進免疫檢查點的表達，使T細胞受到抑制[6]。

高膽固醇促進免疫抑制的機制

簡單來說，就是當T細胞感受到細胞內部有脅迫時，就會發出指令，關閉自身的免疫功能。而腫瘤正是利用T細胞的這種應激機制，通過高膽固醇在T細胞內製造脅迫，迫使其應付內亂，而無暇禦敵。

既然發現了內質網脅迫—XBP1通路會介導免疫抑制，那將這條通路阻斷，是否有助於解除免疫抑制呢？

於是，研究人員將內質網脅迫—XBP1通路阻斷，發現能逆轉高膽固醇誘導的T細胞抑制。同時這也說明，抑制這條通路，具有增強免疫治療的潛力。

他們將小鼠腫瘤組織中的腫瘤浸潤T細胞提取出來，進行過繼性T細胞治療，並與XBP1抑製劑（STF）進行聯用，在肺癌小鼠中進行治療。實驗結果顯示，與對照組相比，聯用組的治療效果最好。與此相反，在T細胞中過表達XBP1，則會使其完全失去抗腫瘤能力。

XBP1抑製劑（STF）可以促進過繼性T細胞治療

黑點為腫瘤

阻斷內質網脅迫—XBP1通路可以促進免疫治療，那減少腫瘤中膽固醇含量是否有同樣的效果呢？

答案是肯定的。研究人員下調了癌細胞的膽固醇合成後，再用過繼性T細胞進行治療，發現進入腫瘤的T細胞PD-1等免疫檢查點的表達量更低，受到的抑制更下，而治療效果也更好。

不僅如此，當用辛伐他汀處理腫瘤小鼠後，再進行過繼性T細胞治療，發現與對照組相比，處理組小鼠腫瘤內的膽固醇含量更低，而T細胞的免疫檢查點表達也更低。這說明他汀可能具有促進免疫治療的作用。

他汀處理的小鼠中，T細胞剎車數量更少

這項研究證實了腫瘤能通過膽固醇抑制T細胞，並揭示內質網脅迫在其中發揮的重要作用，指出了一個可能促進免疫治療的作用靶點。

並且，本研究還證實，下調腫瘤微環境中的膽固醇水平，有助於解除T細胞的免疫抑制。這表明，他汀類藥物具有增強免疫治療效果的潛力。而這也進一步解釋了為什麼胖子抗癌能力差，免疫治療效果好的現象。

之前我們已經報道過他汀具有抗多種癌症的作用，而今，這個發現有可能進一步拓展了它在癌症治療領域的應用，造福於更多的患者。

編輯神叨叨

繼二甲雙胍之後，他汀也想助力免疫治療了。不過，還是那句老話，他汀是處方葯，也可能引起副作用，如增加脂蛋白a水平等。所以，服藥請遵醫囑。

頭圖來自heartfoundation.org.au。

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參考文獻：

[1] Xingzhe Ma et al. Cholesterol Induces CD8+ T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metabolism, 2019, 30, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cmet.2019.04.002

[2] Baek A E, Yu Y A, He S, et al. The cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterol facilitates breast cancer metastasis through its actions on immune cells[J]. Nature Communications, 2017, 8(1).

[3] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8 + T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.

[4] Ma X, Bi E, Huang C, et al. Cholesterol negatively regulates IL-9-producing CD8+ T cell differentiation and antitumor activity[J]. Journal of Experimental Medicine, 2018, 215(6): 1555-1569.

[5] Wherry E J. T cell exhaustion[J]. Nature Immunology, 2011, 12(6): 492-499.

[6] Cubillosruiz J R, Silberman P C, Rutkowski M R, et al. ER Stress Sensor XBP1 Controls Anti-tumor Immunity by Disrupting Dendritic Cell Homeostasis[J]. Cell, 2015, 161(7): 1527-1538.

本文作者 | 低溫藝術家

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