你還記得細胞分裂嗎？最新揭示控制細胞分裂的「主開關」結構！

相信每一個上過初中學過生物，甚至現在的小學生都知道自己是怎麼從一個受精卵分裂分化最終長大成人的這個奇妙過程。不受控制的細胞分裂是癌症的一個特徵，而控制細胞分裂的關鍵蛋白之一被稱為FoxM1。FoxM1異常活化是癌細胞的一個共同特徵，與預後不良、轉移和化療耐葯有關。現在，加州大學聖克魯茲分校的研究人員已經確定了這種蛋白質的結構（一種細胞分裂的「主開關」）處於非活性或「關閉」構象。

這種對FoxM1結構的新理解最終可能被用於設計新葯，穩定處於非活性狀態的蛋白質，從而阻止癌細胞不受控制的增殖。加州大學聖克魯茲分校的化學和生物化學教授塞斯·魯賓解釋說：FoxM1是一種「轉錄因子」，是一種控制特定基因活性的蛋白質。當一個細胞要分裂時，需要製造許多蛋白質，而FoxM1控制著這些蛋白質的所有基因。因為癌細胞一直在增殖和分裂，它們需要激活FoxM1，所以FoxM1一直是藥物研發的目標。

這項新研究涉及魯賓實驗室與化學和生物化學助理教授尼古拉奧斯古拉基斯(Nikolaos Sgourakis)實驗室之間的密切合作。在確定了處於「關閉」狀態的蛋白質結構後，研究小組接著找出了它是如何從受抑制的構象切換到激活或「打開」狀態。研究人員於2019年5月28日在《eLife》上發表了他們的發現。研究表明，FoxM1蛋白的兩個獨立區域在抑制構象中相互作用並結合在一起。

研究還表明，當蛋白質被激活時，這兩個區域會分離並失去它們的結構。大多數蛋白質摺疊成有序的三維結構，這是其功能的關鍵，但有些蛋白質的功能是無序線性分子，沒有特定的三維結構。無序狀態擅長的一件事是與其他蛋白質相互作用，對於FoxM1，非活性狀態都是摺疊起來的。當它被激活時，它就會變得紊亂，然後它可以招募其他蛋白質來激活基因表達。這是以前從未見過的，它可能是轉錄因子從關閉狀態切換到活躍狀態的一般機制。

從以前的研究中我們知道FoxM1是由激酶酶激活的，激酶酶將磷酸化基團添加到蛋白的特定位置。研究團隊發現，FoxM1在一個特定位點的磷酸化會導致這兩個結構域的解離，然後這兩個結構域都會發生結構紊亂。了解蛋白質受抑制狀態的結構，確實為尋找能夠穩定蛋白質的化合物開闢了一條道路。除了藥物開發，在理解轉錄因子如何工作方面，發現從有序狀態到無序狀態的轉變是一個重要進展。

確定結構並不容易，研究人員利用加州大學聖克魯茲分校核磁共振設備的一種強大新儀器，使用了一種稱為核磁共振波譜的技術。最初對FoxM1的研究是由聖克魯斯癌症福利組織的撥款資助。這項新研究得到了美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)、美國癌症協會(American Cancer Society)和亞歷克斯檸檬汽水攤基金會(Alex』s Lemonade Stand Foundation)資助。

博科園｜研究/來自：加州大學聖克魯茲分校

參考期刊《eLife》

DOI: 10.7554/eLife.46131

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