神經系統的發育概述

視頻： 2分鐘神經科學_早期神經發育

神經系統或神經發育的發展是指從胚胎髮育的早期階段到成年期產生，塑造和重塑動物神經系統的過程。神經發育領域利用神經科學和發育生物學來描述和提供洞察複雜神經系統發育的細胞和分子機制，從線蟲和果蠅到哺乳動物。神經發育中的缺陷可導致畸形和各種感覺，運動和認知障礙，包括全腦畸形和人類的其他神經系統疾病，如Rett綜合征，唐氏綜合症和智力殘疾。[1]

目錄

1 大腦發育概述

2 方面

3 神經誘導

4 區域化

5 神經系統的模式

5.1 背腹軸

5.2 Rostrocaudal（Anteroposterior）軸

6 神經發生

7 神經元遷移

7.1 徑向遷移

7.2 切向遷移

7.3 嗜軸遷移

7.4 多極遷移

8 神經營養因子

9 突觸形成

9.1 神經肌肉接頭

9.2 CNS突觸

9.3 神經迴路裝配中的活動依賴機制

10 突觸消除

11 成人神經發生

12 參考資料

大腦發育概述

哺乳動物中樞神經系統（CNS）來自外胚層 - 胚胎的最外層組織層。在人類胚胎髮育的第三周，神經外胚層出現並沿著胚胎的背側形成神經板。神經板是CNS的大多數神經元和神經膠質細胞的來源。沿著神經板的長軸形成凹槽，並且在發育的第四周，神經板自身纏繞以產生神經管，其充滿腦脊髓液（CSF）。[2]隨著胚胎的發育，神經管的前部形成三個腦囊泡，成為大腦的主要解剖區域：前腦（前腦），中腦（中腦）和後腦（菱形）。這些簡單的早期囊泡擴大並進一步分為端腦（未來大腦皮層和基底神經節），間腦（未來丘腦和下丘腦），中腦（未來丘腦），mertephalon（未來腦橋和小腦）和myelencephalon（未來髓質）。 [3]充滿CSF的中央腔室從端腦到脊髓是連續的，並且構成CNS的發育中的腦室系統。因為神經管引起大腦和脊髓，在發育的這個階段任何突變都可能導致致命的畸形，如無腦畸形或終生殘疾，如脊柱裂。在此期間，神經管的壁包含神經幹細胞，當它們分裂很多次時會驅動大腦生長。逐漸地，一些細胞停止分裂並分化成神經元和神經膠質細胞，神經元和神經膠質細胞是CNS的主要細胞成分。新生成的神經元遷移到正在發育的大腦的不同部分，以自我組織成不同的大腦結構。一旦神經元到達其區域位置，它們就會延伸軸突和樹突，這使它們能夠通過突觸與其他神經元進行通信。神經元之間的突觸通信導致建立功能性神經迴路，介導感覺和運動處理，並成為行為的基礎。[4]

人腦發育的流程圖。

方面

神經發育的一些標誌包括幹細胞前體神經元的誕生和分化，未成熟神經元從胚胎中的出生地到最終位置的遷移，軸突和樹突從神經元向外生長，運動生長錐通過胚胎的引導對於突觸後伴侶，這些軸突與其突觸後伴侶之間的突觸的產生，以及最終突觸的終身變化，這被認為是學習和記憶的基礎。

通常，這些神經發育過程可大致分為兩類：活動獨立機制和活動依賴機制。通常認為活性非依賴性機制發生在由個體神經元內發生的遺傳程序確定的硬連線過程中。這些包括對其初始目標區域的分化，遷移和軸突引導。這些過程被認為獨立於神經活動和感官體驗。一旦軸突到達目標區域，就會發揮與活動相關的機制。雖然突觸形成是一種與活動無關的事件，但是突觸的修飾和突觸消除需要神經活動。

發育神經科學使用各種動物模型，包括小鼠Mus musculus，果蠅Drosophila melanogaster，斑馬魚Danio rerio，青蛙非洲爪蟾和蛔蟲Caenorhabditis elegans。

髓鞘形成，在神經元軸突周圍形成脂質髓鞘雙層，是正常腦功能必不可少的過程。當在神經系統之間進行通信時，髓鞘為神經衝動提供絕緣。沒有它，脈衝就會中斷，信號不會達到目標，從而影響正常功能。因為在產前階段和嬰兒期發生了大量的大腦發育，所以髓鞘形成以及皮質發育正常發生是至關重要的。磁共振成像（MRI）是一種非侵入性技術，用於研究髓鞘形成和皮質成熟（皮質是由灰質組成的大腦外層）。 MRI不是顯示實際的髓鞘，而是檢測髓鞘水分數（MWF），髓鞘含量。多組分鬆弛測定法（MCR）允許可視化和量化髓磷脂含量。 MCR還可用於跟蹤白質成熟，這在認知發展中起著重要作用。已經發現，在嬰兒期，髓鞘形成以後 - 前模式發生。由於幾乎沒有關於髓鞘形成和皮質厚度之間關係的證據，因此發現皮質厚度與白質MWF無關。這允許大腦的各個方面同時生長，從而導致更完全發育的大腦。[5]

神經誘導

在早期胚胎髮育期間，外胚層被指定為產生表皮（皮膚）和神經板。未分化的外胚層向神經外胚層的轉化需要來自中胚層的信號。在原腸胚形成開始時，假定的中胚層細胞穿過背部胚孔唇並在內胚層和外胚層之間形成一層。這些沿著背中線遷移的中胚層細胞產生稱為脊索的結構。覆蓋脊索的外胚層細胞響應於由脊索產生的可擴散信號而發展成神經板。外胚層的其餘部分產生表皮（皮膚）。中胚層將覆蓋的外胚層轉化為神經組織的能力稱為神經誘導。

在人類中，神經板在妊娠的第三周向外摺疊以形成神經溝。從未來的頸部區域開始，該凹槽的神經褶皺靠近以形成神經管。來自外胚層的神經管的形成稱為神經。神經管的腹側部分稱為基底板;背部稱為翼板。中空內部稱為神經管。到妊娠第四周結束時，神經管的開放端，稱為神經孔，關閉。[6]

移植的胚孔唇可以將外胚層轉化為神經組織，據說具有誘導作用。神經誘導劑是能夠在外胚層外植體中誘導神經基因表達而不誘導中胚層基因的分子。神經誘導通常在爪蟾胚胎中進行研究，因為它們具有簡單的身體模式，並且存在區分神經和非神經組織的良好標記。神經誘導物的例子是分子noggin和chordin。

當胚胎外胚層細胞在缺乏中胚層細胞的情況下以低密度培養時，它們經歷神經分化（表達神經基因），表明神經分化是外胚層細胞的默認命運。在外植體培養物中（其允許直接的細胞 - 細胞相互作用），相同的細胞分化成表皮。這是由於BMP4（TGF-β家族蛋白）的作用，其誘導外胚層培養物分化成表皮。在神經誘導期間，noggin和chordin由背中胚層（脊索）產生並擴散到上覆的外胚層中以抑制BMP4的活性。這種對BMP4的抑制導致細胞分化成神經細胞。抑制TGF-β和BMP（骨形態發生蛋白）信號可以有效誘導人多能幹細胞的神經組織，[7]早期人類發育的模型。

區域化

在人類的第四周後期，神經管的上部在未來中腦 - 中腦，中腦屈曲或頭屈曲的水平上彎曲。在中腦上方是前腦（未來的前腦），在它下面是菱形腦（未來的後腦）。

前腦的翼板擴張形成端腦，其產生大腦半球，而其基底板成為間腦。光學囊泡（最終成為視神經，視網膜和虹膜）在前腦的基底板上形成。

神經系統的模式

在脊索動物中，背外胚層形成所有神經組織和神經系統。由於特定的環境條件 - 不同濃度的信號分子而發生圖案化

背腹軸

神經板的腹側一半由脊索控制，脊索充當「組織者」。背側半部由外胚層板控制，外側板位於神經板的兩側。[8]

外胚層遵循默認途徑成為神經組織。這方面的證據來自外胚層的單個培養細胞，它繼續形成神經組織。這被認為是由於缺乏BMP，而BMP被組織者阻止。組織者可以產生抑制BMP的分子，例如follistatin，noggin和chordin。

腹側神經管由來自脊索的聲波刺蝟（Shh）構圖，其充當誘導組織。由脊索衍生的Shh向底板發出信號，並在底板中引起Shh表達。源自底板的Shh隨後向神經管中的其他細胞發出信號，並且對於腹側神經元祖細胞域的正確規範是必需的。脊索和/或底板上的Shh損失妨礙了這些祖先結構域的正確規範。 Shh結合Patched1，減輕Patched介導的Smoothened抑制，導致Gli家族轉錄因子（GLI1，GLI2和GLI3）的激活。

在這種情況下，Shh充當形態發生素 - 它根據其濃度誘導細胞分化。在低濃度時，它形成腹側中間神經元，在較高濃度下它誘導運動神經元發育，並且在最高濃度下它誘導底板分化。 Shh調節分化的失敗導致全腦畸形。

背神經管由來自神經板側翼的表皮外胚層的BMP圖案化。這些通過激活Sr / Thr激酶和改變SMAD轉錄因子水平誘導感覺中間神經元。

Rostrocaudal（Anteroposterior）軸

控制前後神經發育的信號包括FGF和視黃酸，它們作用於後腦和脊髓。[9] 例如，後腦由Hox基因構圖，其在視黃酸控制下沿前後軸在重疊區域中表達。 Hox簇中的3"（3個主要末端）基因由後腦中的視黃酸誘導，而5"（5個末端）Hox基因不是由視黃酸誘導並且在脊髓中更向後表達。 Hoxb-1在rhombomere 4中表達併產生面神經。 沒有這種Hoxb-1表達，就會產生類似於三叉神經的神經。

神經再生

神經發生是神經幹細胞和祖細胞產生神經元的過程。 神經元是「有絲分裂後」的，意味著它們永遠不會在有機體的一生中再次分裂。[4]

神經元遷移

皮質發生：使用放射狀膠質細胞作為支架，較年輕的神經元遷移到較老的神經元。 Cajal-Retzius細胞（紅色）釋放reelin（橙色）。

神經元遷移是神經元從其起源或出生地行進到大腦中最終位置的方法。 有幾種方法可以做到這一點，例如： 通過徑向遷移或切向遷移。 這個時間流逝顯示徑向遷移的序列（也稱為神經膠質指導）和軀體易位。[10]

中間神經元從神經節隆起的切向遷移。

徑向遷移

神經元前體細胞在發育中的新皮質的心室區域中增殖，其中主要神經幹細胞是放射狀神經膠質細胞。第一個有絲分裂後細胞必須離開幹細胞壁並向外遷移形成預製板，預製板註定要成為Cajal-Retzius細胞和亞板神經元。這些細胞通過體細胞易位來實現。以這種運動模式遷移的神經元是雙極的並且將該過程的前緣連接到pia。然後通過核運動將體細胞運輸到軟膜表面，這是一個過程，通過這個過程，細胞核周圍的微管「籠」與中心體一起伸長和收縮，從而將細胞核引導至其最終目的地。[11]橈神經膠質細胞，其纖維作為遷移細胞的支架和鈣動力活動介導的徑向通訊手段，[12] [13]充當大腦皮質的主要興奮性神經元幹細胞[14] [15]或易位至皮質板並分化為星形膠質細胞或神經元。[16]在發育過程中的任何時候都可能發生體細胞移位。[10]

隨後的神經元波通過沿徑向神經膠質纖維遷移形成皮質板而分裂預製板。每一波遷移細胞都經過它們的前輩，以一種由內而外的方式形成層，這意味著最年輕的神經元最接近表面。[17] [18]據估計，膠質細胞引導的遷移占人類遷移神經元的90％，嚙齒動物約佔75％。[19]

切向遷移

大多數中間神經元通過多種遷移模式切向移動到達皮質中的適當位置。切向遷移的一個例子是中間神經元從神經節隆起到大腦皮層的運動。在一些動物中觀察到的成熟生物體中正在進行的切向遷移的一個例子是連接腦室下區和嗅球的嘴側遷移流。

嗜中性遷移

許多神經元沿著身體的前後軸移動，使用現有的軸突束沿著遷移;這被稱為axophilic遷移。這種遷移模式的一個例子是在表達GnRH的神經元中，這些神經元從鼻子的出生地，通過前腦到下丘腦進行長途旅行。[20]這種遷移的許多機制已經制定出來，從觸發細胞內信號傳導的細胞外引導線索[21]開始。這些細胞內信號，如鈣信號傳導，導致肌動蛋白[22]和微管[23]細胞骨架動力學，產生細胞力通過細胞粘附蛋白[24]與細胞外環境相互作用，引起這些細胞的運動。

多極遷移

還有一種稱為多極遷移的神經元遷移方法。[25] [26]這在多極細胞中可見，其在人體中大量存在於皮質中間區域中。它們與通過運動或軀體易位遷移的細胞不相似。相反，這些多極細胞表達神經元標記並在不同方向上延伸多個薄過程，而與徑向神經膠質纖維無關。[25]

神經營養因子

神經元的存活受存活因子的調節，稱為營養因子。神經營養假說由Victor Hamburger和Rita Levi Montalcini根據發育中的神經系統的研究制定。 Victor Hamburger發現在發育中的小雞中植入額外的肢體導致脊髓運動神經元的數量增加。最初他認為額外的肢體正在誘導運動神經元的增殖，但他和他的同事後來發現在正常發育期間有大量的運動神經元死亡，並且額外的肢體阻止了這種細胞死亡。根據神經營養假說，生長的軸突競爭限制量的靶標衍生的營養因子和未能通過細胞凋亡而未能獲得足夠營養支持的軸突。現在很清楚，許多來源產生的因素有助於神經元的存活。

神經生長因子（NGF）：Rita Levi Montalcini和Stanley Cohen純化了第一個營養因子神經生長因子（NGF），他們獲得了諾貝爾獎。有三種與NGF相關的營養因子：BDNF，NT3和NT4，它們調節各種神經元群體的存活。 Trk蛋白作為NGF和相關因子的受體。 Trk是一種受體酪氨酸激酶。 Trk二聚化和磷酸化導致各種細胞內信號傳導途徑的激活，包括MAP激酶，Akt和PKC途徑。

CNTF：睫狀神經營養因子是另一種蛋白質，可作為運動神經元的存活因子。 CNTF通過包括CNTFRα，GP130和LIFRβ的受體複合物起作用。受體的激活導致JAK激酶的磷酸化和募集，其反過來使LIFRβ磷酸化。 LIFRβ充當STAT轉錄因子的停靠位點。 JAK激酶磷酸化STAT蛋白，其從受體解離並易位至細胞核以調節基因表達。

GDNF：膠質衍生的神經營養因子是TGFb蛋白家族的成員，並且是紋狀體神經元的有效營養因子。功能性受體是異二聚體，由1型和2型受體組成。 1型受體的激活導致Smad蛋白的磷酸化，Smad蛋白易位至細胞核以激活基因表達。

突觸形成

神經肌肉接頭

主要文章：神經肌肉接頭

我們對突觸形成的理解大部分來自神經肌肉接頭的研究。這個突觸的發射器是乙醯膽鹼。乙醯膽鹼受體（AchR）在突觸形成之前存在於肌細胞表面。神經的到來誘導了突觸體上受體的聚集。 McMahan和Sanes表明，突觸發生的信號集中在基底層。他們還表明突觸傳遞信號是由神經產生的，他們將該因子確定為Agrin。 Agrin誘導肌肉表面上AchRs的聚集，並且在集聚蛋白敲除小鼠中突觸形成被破壞。 Agrin通過MuSK受體將信號轉導至rapsyn。 Fischbach及其同事表明，受體亞基從突觸位點旁邊的細胞核中選擇性轉錄。這是由神經調節蛋白介導的。

在成熟的突觸中，每個肌纖維由一個運動神經元支配。然而，在發育過程中，許多纖維受到多個軸突的支配。 Lichtman及其同事研究了消除突觸的過程。這是一項與活動有關的事件。受體的部分阻塞導致相應的突觸前末梢的收縮。

CNS突觸

Agrin似乎不是CNS突觸形成的中樞介質，並且對識別介導CNS突觸發生的信號存在積極的興趣。培養中的神經元產生與體內形成的突觸相似的突觸，表明突觸發生的信號可在體外正常發揮作用。 CNS突觸發生研究主要集中在谷氨酸能突觸上。成像實驗表明樹突在發育過程中具有高度動態，並且經常與軸突發生接觸。然後將突觸後蛋白質募集到接觸部位。斯蒂芬史密斯及其同事已經表明，樹突絲狀偽足引發的接觸可以發展為突觸。

通過神經膠質因子誘導突觸形成：Barres及其同事觀察到神經膠質條件培養基中的因子誘導視網膜神經節細胞培養物中的突觸形成。中樞神經系統中的突觸形成與星形膠質細胞分化相關，表明星形膠質細胞可能提供突觸發生因子。星形膠質細胞因子的身份尚不清楚。

Neuroligins和SynCAM作為突觸發生信號：Sudhof，Serafini，Scheiffele及其同事已經證明，neuroligins和SynCAM可以作為誘導突觸前分化的因子。 Neuroligins集中在突觸後部位，並通過濃縮在突觸前軸突中的neurexin起作用。 SynCAM是一種細胞粘附分子，存在於突觸前和突觸後膜中。

神經迴路組裝中的活動依賴機制

更多信息：活動依賴的可塑性

神經元遷移，分化和軸突導向的過程通常被認為是與活動無關的機制，並依賴於神經元本身的硬連線遺傳程序。然而，研究結果暗示了活動依賴性機制在調節這些過程的某些方面中的作用，例如神經元遷移的速率，[27]神經元分化的方面[28]和軸突尋路[29]。依賴於活動的機制影響神經迴路的發展，對於制定早期連接圖和在發育期間發生的突觸的持續改進至關重要。[30]我們在發展電路中觀察到兩種不同類型的神經活動 - 早期自發活動和感覺誘發活動。即使在沒有感覺輸入的情況下，在神經迴路發育的早期也會發生自發活動，並且在許多系統中觀察到，例如發育中的視覺系統，[31] [32]聽覺系統，[33] [34]運動系統，[35]海馬， [36]小腦[37]和新皮質[38]

實驗技術，如直接電生理記錄，使用鈣指示劑的熒光成像和光遺傳學技術，已經闡明了這些早期活動爆發的性質和功能。[39] [40]它們在發育過程中具有明顯的空間和時間模式[41]，並且已知它們在發育過程中的消融會導致視覺系統中網路細化的不足。[42]在未成熟的視網膜中，自發性動作電位波從視網膜神經節細胞產生，並在出生後的前幾周掃過視網膜表面。[43]這些波在初始階段由神經遞質乙醯膽鹼介導，後來由谷氨酸介導。[44]他們被認為指導形成兩個感覺地圖 - 視網膜圖和眼睛特定的隔離。[45]視網膜圖改進發生在大腦的下游視覺目標 - 上丘（SC）和背外側膝狀體核（LGN）。[46]缺乏煙鹼型乙醯膽鹼受體β2亞基的藥理學破壞和小鼠模型表明，缺乏自發活動導致視網膜和眼睛特異性分離的明顯缺陷。[45]

在發育中的聽覺系統中，發展中的耳蝸會產生一系列活動，這些活動會擴散到內部毛細胞和螺旋神經節神經元，從而將聽覺信息傳遞到大腦。[47]支持細胞的ATP釋放會觸發內毛細胞的動作電位。[48]在聽覺系統中，自發活動被認為通過分離調諧到高頻和低頻的耳蝸神經元軸突來參與音點陣圖的形成。[47]在運動系統中，自發活動的周期性爆發是由早期階段的興奮性GABA和谷氨酸以及後期的乙醯膽鹼和谷氨酸引起的。[49]在發育中的斑馬魚脊髓中，需要早期的自發活動，以在脊髓的同側和對側區域之間形成越來越同步的交替爆發，並將新細胞整合到迴路中。[50]在皮質中，在小腦和皮質切片中觀察到早期的活動波。[51]一旦感覺刺激變得可用，感覺編碼圖和電路細化的最終微調開始越來越多地依賴於感覺誘發的活動，如關於在關鍵時期感覺剝奪的影響的經典實驗所證明的那樣。[51]

當代擴散 - 重量MRI技術也可以揭示軸突發育的宏觀過程。連接組可以由擴散MRI數據構建：圖的頂點對應於解剖學上標記的灰質區域，並且如果數據處理的纖維束成像階段發現軸突纖維，則兩個這樣的頂點（例如u和v）通過邊緣連接。連接兩個區域，對應於u和v。

視頻： 共識連通體動力學

共識連通體動力學

共識連通體動力學（CCD）是一種非凡的現象，它是通過不斷降低布達佩斯參考連接伺服器的圖形界面上的最小置信度參數而發現的。[52] [53]布達佩斯參考連接伺服器用頻率參數k描述n = 418個受試者的大腦連接：對於任何k = 1,2，...，n，可以查看圖形存在於至少k個連接體中的邊緣。如果參數k從k = n到k = 1逐一減小，則圖中出現越來越多的邊，因為包含條件被放寬。令人驚訝的觀察結果是邊緣的外觀遠非隨機：它類似於一種不斷增長的複雜結構，如樹或灌木（在左側動畫中可視化）。

在[54]中假設生長結構複製人腦的軸突發育：最早發育的連接（軸突纖維）在大多數受試者中是常見的，隨後發展的連接具有越來越大的方差，因為它們的差異在軸突發育的過程中積累。

突消消除

主要文章：突觸修剪

幾個運動神經元競爭每個神經肌肉接頭，但只有一個存活到成年。已經顯示體外競爭涉及釋放的有限神經營養物質，或者神經活動通過對在神經刺激時釋放的毒素產生抗性而推斷強後突觸連接的優勢。在體內，建議肌肉纖維通過逆行信號選擇最強的神經元。

成人神經發生

主要文章：成人神經發生

與普遍看法相反，神經發生也發生在成人大腦的特定部位。

丁香葉

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