科學家繪製幹細胞發育路線圖

美國科學家日前報告稱，他們已開發出一種通過追蹤細胞內表達基因來描繪中樞神經系統發育的方法。這項技術在小鼠視網膜中得到證實，其跟蹤了個體細胞在發育過程中使用的基因的活性，使研究人員能夠以前所未有的方式詳細識別相關模式。研究人員表示，這種精確路線圖可在未來用於開發致盲性疾病和其他神經系統疾病的再生療法。

「這無疑是我們在中樞神經系統細胞發育方面最全面的路線圖。」 約翰斯 · 霍普金斯大學醫學院神經科學教授兼細胞工程研究所成員 Seth Blackshaw 說。

「如果我們能夠利用這種路線圖讓幹細胞製造某種類型的視網膜細胞，有朝一日便可以替換因黃斑變性和其他致盲性疾病而喪失的細胞。」 該校博士後 Genevieve Stein-O』Brien 說。

該研究於 5 月 22 日發布在《神經元》雜誌網路版。Blackshaw 表示，視網膜是一種已充分研究的結構，其包含多種存在於神經系統其他部分的細胞類型，因此可以作為一個極好的範例用於研究中樞神經系統發育。

構成視網膜的各種細胞類型都由神經祖細胞產生，後者為幹細胞樣細胞，具有發育成幾乎任何視網膜細胞類型的能力，而這取決於在發育期間開啟和關閉的基因。創造每種細胞類型所需的基因模式沿著嚴格的時間線出現。神經元如視網膜中的吸光視桿細胞和視錐細胞均由較年輕的祖細胞產生，而支持性神經膠質細胞由較老的祖細胞產生。

為了詳細研究這一過程並構建路線圖，研究人員首先對不同發育時間點的個體小鼠視網膜細胞的脫氧核糖核酸（DNA）進行了測序——從第一代祖細胞到成年視網膜細胞。

研究人員隨後將這些信息輸入由 Stein-O』Brien 開發的機器學習計算機程序，該程序旨在快速壓縮大量遺傳數據，將相似細胞分組，進而生成一張路線圖，使研究人員能夠可視化發育過程。該計算機程序同時形成一個分支結構，讓研究人員了解哪些細胞類型會產生其他細胞，以及發生什麼樣的遺傳變化，導致小鼠和人類視網膜中出現超過 100 種細胞類型。

「該路線圖提供了一種方式，讓我們可以了解個體基因和基因網路對發育中的中樞神經系統的影響。」Blackshaw 說。

在後續的一項原理驗證實驗中，研究人員仔細研究了 3 種基因，即核因子 1（NFI）a、b 和 x，這些基因對於幫助祖細胞確定其年齡以及可以產生的視網膜細胞類型必不可少。

研究人員對小鼠進行了基因工程改造，使它們大量表達這 3 種基因或者完全不表達，並通過跟蹤在計算機程序中的任何給定時間 「開啟」 何種基因，觀察其視網膜細胞生命周期如何改變。

研究人員發現，NFI 基因表達水平升高的細胞表現得比實際年齡更大，並且比正常視網膜祖細胞產生更多相應的細胞類型（神經膠質細胞）。相比之下，沒有 NFI 基因的祖細胞繼續產生早期的細胞類型（如視桿細胞），並像年輕祖細胞一樣繼續分裂。

研究人員表示，他們最終希望將該技術應用於其他細胞類型，以更好地了解哪些基因影響身體其他組織中的疾病發展。

「如果我們確切知道祖細胞如何從未定型幹細胞群發育成成熟組織，就可以使用這個路線圖將它們重定向，以沿特定的其他路徑發育。」 該校神經科學助理教授兼 McKusick-Nathans 遺傳醫學研究所 Loyal Goff 說。（趙熙熙）

相關論文信息：DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.010

（來源：中國科學報）

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