Nature子刊：人工智慧 從「垃圾」DNA中發現自閉症的新病因

目前，對於自閉症或其他疾病 （如調節血糖水平、對抗感染以及治療慢性病等）的基因組測序研究都集中在基因組可編碼蛋白質的部分。

然而，這一已知部分僅僅約佔到人類基因組的2%，剩下98%的基因組為非編碼區域，既不能轉錄為相應的信使RNA （mRNA），也不能指導蛋白質合成，曾一直被認為是「垃圾DNA」而無人問津。近年來，隨著對基因組的研究不斷深入， 越來越多證據顯示，「垃圾DNA」並非「垃圾」。

近日，發表在《Nature Genetics》雜誌上的一項研究更是結合人工智慧的技術優越性，第一次將非編碼DNA突變與神經發育聯繫在一起，並且也首次證明了非遺傳性的非編碼DNA突變可能是導致人類各類複雜疾病的新病因。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41588-019-0420-0

「垃圾」DNA，可不垃圾

對於「非編碼DNA突變可能導致遺傳性自閉症風險」的最早研究來自於加州大學聖地亞哥分校。他們發現，新生基因突變（de novo mutation）只能解釋約三分之一的自閉症譜系障礙(ASD)病例，而餘下的風險可能解釋為：非編碼DNA的罕見遺傳變異。詳細研究內容發表在2018年4月20日的《Science》雜誌上。

隨後，在西蒙斯基金會的支持下，研究人員對近2000個家庭進行了全基因組測序研究。結果發現，患有自閉症的兒童比他們的兄弟姐妹具有更多在啟動子區（非編碼區）的新生突變，而非父母遺傳。這暗示了非編碼區域的新生突變導致自閉症的可能性。詳細研究內容發表在2018年12月12的《Science》雜誌上。

人工智慧協助「破案」

由於，信息數量龐大且對非編碼區域的功能知之甚少，繪製關於自閉症的非編碼區域的作用「地圖」極其困難。所以，在西蒙斯基金會的繼續支持下，普林斯頓大學計算機教授Olga Troyanskaya與洛克菲勒大學神經學家Robert Darnell合作領導了一項關於訓練人工智慧學習模型來預測給定基因序列如何影響基因表達的研究。

左：Olga Troyanskaya教授 右：Robert Darnell教授 圖片來源：普林斯頓大學、洛克菲勒大學

在這項最新的研究中，研究團隊訓練人工智慧學習模型來預測給定序列如何影響基因表達。隨後他們選使用機器學習分析了1790名自病症患者及其並未患病的父母及其兄弟姐妹的全基因組。之所以選擇這類患者，是因為他們患上的自閉症屬於新生突變，與遺傳無關。

該研究的作者之一Chandra Theesfeld說：「這是對我們在基因研究的分析思路中引入的轉變。我們在這裡應用了一套智能複雜的工具，告訴我們任何特定的突變將會發生什麼，甚至是那些罕見或以前從未觀察到的突變。」

該分析模型預測了每個自閉兒童的非遺傳性非編碼突變的影響，也就是之前我們所提到的「垃圾DNA」，然後，他們將這些預測結果與其他未受到影響的兄弟姐妹的非編碼未突變區域進行比較。

結果發現，與非編碼突變相關的自閉症病例的數量與編碼區突變的病例數量相當！也就是說，非編碼突變是自閉症的另一重要病因。

研究還發現，這些非編碼突變不僅僅改變了基因調控，還影響了大腦中的基因表達和已知與自閉症相關的基因，例如那些負責神經元遷移和發育的基因。

Troyanskaya表示，這項工作的意義深遠。她說，「這是第一次明確證實由非遺傳性非編碼突變導致的複雜人類疾病。」同樣，該研究的共同第一作者、Troyanskaya的同事Jian Zhou也表示，科學家可以應用新研究中的技術來探索非編碼突變在癌症和心臟病等疾病中的作用。這會使人們對許多人類疾病的原因產生新的認識。

在接下來的日子裡，Troyanskaya將和同事們繼續改進和更新人工智慧的預測方法。她希望這項工作能夠進一步改善遺傳數據在診斷和治療疾病中的應用。 Troyanskaya 繼續說道，「現在，98％的基因組通常會被忽視，而我們的工作可以重新思考這些98%的「垃圾」能做些什麼。」

End

參考資料：

[1] New causes of autism found in "junk" DNA

[2] Variants in non-coding DNA contribute to inherited autism risk

[3] Noncoding mutations contribute to autism risk

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