抑製藥物耐藥性？科學家發現新機理

　　來源：中科院之聲

　　至今為止，我國每年大約有300萬例以上的癌症新患者出現，而死亡人數也達到270萬以上。目前化學治療是癌症治療中最常用的手段，被廣泛用於術前、術中以及術後。

　　然而對於這些腫瘤患者來說，其對於某種藥物的耐藥性其實很令人撓頭，這就意味著需要加大用藥量，或者改變治療方案。特別是對一些癌症患者來說，目前治療的藥物並不太多。更嚴重的是，耐藥性的出現不僅導致當前藥物失效，同時也會導致一系列相關藥物無法起作用。據統計，90%以上的化療患者因發生耐葯而死亡。因此，對於耐藥性機理的研究及抑制是癌症治療研究中的重要內容。

　　耐藥性是人體對藥物的適應

　　當生物體遇到藥物或化學污染物入侵時，它會應激性地提高自身轉化及外排能力，從而儘快將外源物降解或排出體外，從而實現自我保護，這一作用也被稱作「生物體的外源物抵禦作用」。

　　外源物，是指不是人體內部產生的化學物質，常見的有食品添加劑、藥物及其輔料、環境污染物、日用品添加劑等。當人們通過口服、呼吸道、靜脈注射或皮膚接觸吸入藥物或環境污染物後，我們身體就將其識別為外源物入侵。

　　因此，要應激性地提高自身的氧化還原酶、結合水解酶以及轉運蛋白表達（也被稱為I、II及III相代謝酶），通過氧化還原、親水性結合分解以及主動泵出的方式，儘快將外源物降解及排出體外，減少其在體內停留的時間，從而達到自我保護的作用。

　　由於該作用決定了藥物或污染物在體內的停留時間，從而影響了藥物藥效或化學污染物毒性的發生，因而受到藥物學及環境毒理學研究的廣泛關注。

圖片來源於網路

　　ABC轉運蛋白：耐葯蛋白的「明星」

　　通常，生物體的外源物抵禦作用由多個蛋白體系共同完成。其中，ABC轉運蛋白（ATP Binding Cassette Transporters）的作用得到了越來越多的重視。該蛋白是一個包含200多種蛋白的超家族，在一系列真核和原核生物中均有表達，且廣泛分布於腫瘤、肝臟、腎臟以及血腦屏障等器官組織中，是腫瘤細胞多葯耐葯、細菌耐葯、血腦屏障、胎盤屏障藥物抵禦以及水生動物污染物毒性抵禦的主要原因。

　　值得注意的是，針對癌症病人的化療處理失敗的主要原因在於，ABC轉運蛋白家族中的ABCBs（包括Pgp與Bsep等）、ABCCs（如Mrps）及ABCGs（如Bcrp）等蛋白的高表達，使腫瘤細胞具有了較高的藥物耐受能力。因此，這些蛋白也被稱為「多葯耐葯蛋白」。

　　經過長期的研究，科學家已對於ABC轉運蛋白的底物識別特性有了系統的認知，但對於機體如何在面臨藥物或環境污染物入侵時，應激性提高轉運蛋白表達水平，從而實現自我保護作用，仍屬於未知的狀態。

ABC轉運蛋白作用形式：通過結合ATP提供能量，實現底物泵出（來自課題組已發表文章Yin J， Deng XD， Zhang J， and Lin J， Current understanding of interactions between nanoparticles and ABC transporters in cancer cells）

　　部分量子點可以作為ABC轉運蛋白底物

　　量子點（Quantum dot，QD）為一種半導體納米材料，最早出現於上世紀90年代。量子點一般由II-VI族元素（如CdS、CdSe、CdTe、ZnSe、ZnS等）或III-V族元素（無鎘量子點，如InP、InAs等）等半導體材料構成，也可由兩種或兩種以上的半導體材料構成核/殼結構（如常見的CdSe/ZnS核/殼結構量子點等），形態為球形，直徑大約在2-10nm之間。

　　由於量子點高熒光強度、斯托克斯位移大、生物相容性好、熒光量子產率高和熒光壽命長等優點，目前其已被發展稱為新一代熒游標記探針。此外，量子點大的比表面積使其表面很容易進行特異性基團修飾從而靶向到特異活性部位，因而可用於腫瘤靶向藥物傳送或成像中。

　　有趣的是，量子點也被發現了抑制ABC轉運蛋白的功能，這主要是因為部分量子點可以作為ABC轉運蛋白底物。例如，加拿大科學家Al-Hajaj等人發現p糖蛋白（Pgp）對人胚胎腎細胞和人肝癌（HepG2）細胞量子點的外排有重要的貢獻。實驗室先前的研究表明，ABC轉運蛋白Mrp1、Mrp2和Pgp都參與了肝、腎細胞中CdTe 量子點的細胞外排和毒性。這些結果尚需進一步考證，但可作為納米藥物治療多葯耐葯腫瘤的可能機制之一。

不同熒光發射波長的量子點（圖片來源於網路）

　　利用量子點進行耐藥性研究新成果

　　日前，中科院蘇州醫工所蛋白質組學中心殷建博士等人以斑馬魚胚胎為模型，以不同修飾環境的碲化鎘（CdTe）量子點為可能的環境毒素，研究了胚胎髮育早期的自我保護機制。

　　結果表明，斑馬魚胚胎中的ABC轉運蛋白介導了量子點的外排作用與解毒作用。與此同時，科研人員發現孕烷X受體（Pregnane X receptor，PXR）等核受體及核因子NF-E2相關因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）可在胚胎受損時，應激性上調轉運蛋白，外排毒性物質實現胚胎自我保護。更重要的在於，上述轉錄因子先於轉運蛋白變化，且變化幅度為轉運蛋白的10倍以上。

量子點誘導斑馬魚胚胎ABC轉運蛋白的作用機制。其中，兩種量子點在透過胚胎保護膜後，一方面可通過誘導PXR等核受體的表達，另一方面則可通過誘導氧化應激壓力損傷，刺激機體Nrf2因子的表達，兩條路徑構成了機體自我保護的內在機制，並通過上調ABC轉運蛋白功能，實現機體外源物防禦。

　　根據團隊前期成果及文獻報道，研究發現轉運蛋白的底物廣闊，可對從重金屬到多環芳烴在內的一系列污染物和紫杉醇、多柔比星等化療藥物進行應激性反應，而轉錄因子作為其內在的調控因素，具有早期變化和靈敏度更高的特點，因此可被開發用於環境毒性防治及多葯耐葯腫瘤的治療中。

　　首先，我們可通過水生動物中轉錄因子的靈敏變化，判斷環境污染現象的出現；復旦大學宋後燕、鍾濤領銜的課題組則篩選出對雌激素類物質敏感的斑馬魚vtg基因啟動子，據此構建了隨vtg表達綠色熒光蛋白進而可直觀監測環境中雌激素含量的轉基因斑馬魚，響應濃度可達到0.1 ng/L。從而提示我們可模仿該模型構建環境監測工具。

　　其次由於轉錄因子介導的多葯耐葯蛋白高表達是腫瘤耐葯的重要來源，因此通過靶向轉錄因子，我們可以抑制多葯耐葯現象的出現，實現對於多葯耐葯腫瘤的治療。具體而言，通過針對轉錄因子使用特異性拮抗劑ET-743或干擾RNA等，可預期降低腫瘤細胞對藥物的抵禦作用，從而增強藥物療效。

隨環境中雌激素表達綠色熒光蛋白的斑馬魚（圖片來自文獻Chen H， Hu J， Yang J， Wang Y， Xu H， Jiang Q， Gong Y， Gu Y， Song H， Generation of a fluorescent transgenic zebrafish for detection of environmental estrogens。 Aquat Toxicol， 2010。 96（1）： p。 53-61。）

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