科學家發現三種基因突變的結合會導致致命的人類心臟病

先天性心臟病發生在1%的活產嬰兒中，受影響的嬰兒可能需要多次手術、終生藥物治療或心臟移植。在許多患者中，先天性心臟病的確切病因尚不清楚。雖然越來越清楚這些心臟缺陷可能是由基因突變引起的，但目前還不清楚哪些基因參與其中，以及它們是如何相互作用的。基因突變，也稱為基因變異，也可能導致心臟功能不良，但即使是相同突變的患者，其功能障礙的類型和嚴重程度也有很大差異。

人類基因組計劃允許科學家識別一些罕見的單一基因突變引起的疾病，但科學家相信，更常見的疾病形式可能是更微妙的基因突變共同作用的結果。然而，對人類疾病這一概念的實驗證明至今仍是難以捉摸的。

在5月31日發表在雜誌上的一篇論文中科學來自格拉德斯通研究所和加州大學舊金山分校(UCSF)的科學家利用技術進步證明，家族中遺傳的三種微妙的基因變異在很小的時候就會導致多個兄弟姐妹患心臟病。

格拉德斯通(Gladstone)的第一位作者凱西·吉福德(Casey Gifford)博士說，「許多基因變異是導致最複雜疾病的必要條件，這一觀點已經存在很長時間了，但要證明這一點很困難。」「隨著CRISPR基因組編輯技術的出現和人類多能幹細胞技術的進步，我們認為，一旦我們找到了需要研究的正確案例，我們終於有了正確的工具來檢驗這一假設。」

事實證明，正確的情況是，多個兒童患有同樣形式的嚴重先天性心臟病，導致心臟抽吸不良。格拉德斯通兒童醫院的總裁和加州大學舊金山分校的心臟病專家迪帕克斯里瓦斯塔瓦，醫學博士，第一次遇到他的家人時，他治療了一個兩個月大的兒童左心室不緊實，這是一種心臟病，在左心室細胞不完全成熟，因此不能很好地收縮導致心力衰竭。雖然這個孩子在需要緊急生命支持後存活下來，但她有一個兄弟姐妹死於與胎兒相同的情況，而她4歲的妹妹也有類似的情況。在對父母的心臟進行測試後，研究人員發現父親也有一種溫和的成人發病的疾病，而母親的心臟是正常的。

「考慮到兒童疾病的嚴重程度，以及父母中的一方有無癥狀，我們懷疑孩子的病情是由母親和父親的基因組合造成的，」這篇論文的高級作者斯里瓦斯塔瓦說。

為了驗證這一理論，研究人員對這個家族的基因組進行了測序，並發現這位父親在MKL 2和MYH 7這兩個基因上有突變，這使得他有患心臟病的風險。在我們的基因組中，通常每個基因都有兩個拷貝，在這種情況下，只有一個MKL 2和MYH 7的拷貝發生了突變，導致數百個氨基酸中的一個發生了變化。這三個孩子不僅從父親那裡繼承了這兩個突變，而且還從母親那裡繼承了第三個突變，破壞了NKX2-5基因的一個拷貝。這種突變也隻影響到一個氨基酸，在沒有心臟病的普通人群中也有報道。但是孩子們也有許多共同的基因變異，所以僅僅改變這三種基因的一個拷貝是否足以引起疾病仍然是一個懸而未決的問題。

利用CRISPR基因組編輯技術，斯里瓦斯塔瓦的團隊在小鼠中每個基因的一個拷貝上創造了完全相同的突變。只有父親的兩個變體或母親變體的一個拷貝的老鼠沒有顯示出任何心臟病的跡象。值得注意的是，所有三種變異的小鼠都表現出心臟缺陷，這與孩子們所觀察到的相似。不僅對心臟的結構和功能造成了類似於人類疾病的損害，而且還改變了數百種對心臟和冠狀動脈血管發育必不可少的基因的表達。

吉福德(Gifford)解釋說：「我們的發現表明，這位母親遺傳的基因加劇了父親基因造成的問題，導致孩子患上一種嚴重得多的心臟病。」吉福德是達蒙·魯尼恩癌症研究基金會研究員，她在進行這項研究時解釋道。

最後一步，研究人員從每個家庭成員中產生誘導的多能幹細胞，然後將幹細胞轉化為跳動的心臟細胞。攜帶這三種突變的孩子的細胞顯示出疾病的跡象，而父母的細胞卻沒有。

研究人員說，這項研究還回答了一個重要的問題，即擁有相同基因突變的人如何會有不同形式的這種疾病。例如，MYH 7基因的突變曾與幾種不同類型的先天性心臟病和成年型心臟病有牽連。新的數據表明，一種修飾基因，在這種情況下，NKX2-5，影響MYH 7變異體的作用，以改變疾病的表現方式。

「這項工作最終提供了實驗證據，證明一個修飾基因如何發揮作用，影響人類的疾病進程，以及多個基因如何協同作用，導致人類疾病，」斯里瓦斯塔瓦說，他也是加州大學舊金山分校(UCSF)兒科、生物化學和生物物理學教授。「它為我們指明了一種方法，即根據基因與基因的結合，你可以使基因的突變變得更好或更糟。這一發現為識別疾病的基因修飾劑並將它們作為開發新療法的目標打開了大門。」

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