周麗雅教授：幽門螺桿菌根除治療方案的優化和選擇
在2019年廣州國際消化高峰論壇（GIGIS 2019）上，來自北京大學第三醫院消化科周麗雅教授做了題為「幽門螺桿菌根除治療方案的優化和選擇」的報告，為我們分享了在幽門螺桿菌（Hp）根除率低的困境中如何優化方案以提升Hp的根除率。
上世紀90年代三聯方案Hp感染的根除率在90%以上，但隨著Hp根除治療的廣泛開展，根除率逐漸降低至不足70%，有些地區甚至更低，不再適合作為一線根除治療方案。影響Hp根除效果的主要因素包括Hp的耐藥性、所選抗生素的敏感性和宿主的基因型，其中影響最大的是Hp對抗生素的耐藥性。
研究發現，如果患者對克拉黴素耐葯，那麼標準三聯治療方案的根除率就會腰斬，10天療程序貫治療方案的根除率也降低至近40%。甲硝唑耐葯對應的根除率數據也與之相當。綜合全國近十家單位的調查發現，「十一五」和「十二五」僅間隔了約4年，期間抗生素的耐葯率明顯增加，其中一線用藥克拉黴素和左氧氟沙星耐藥性增加的幅度最為明顯（見圖1）。與此同時，多重耐葯也明顯增加，調查發現對於多種抗生素敏感的菌株不到10%，所以臨床上Hp的根除越來越困難（見圖2）。即便根除方案的療程從最初的7天、10天到目前的14天，方案從三聯到四聯到中藥、微生態製劑等輔助四聯方案，根除率仍然並不是十分理想。並且這一情況並非我國特有，世界上其他地區也同樣面臨著這樣的困境。
Hp耐藥性產生的相關因素
耐葯率會隨著根除次數的增加而升高。以根除治療一線用藥克拉黴素為例，其首次根除的耐葯率僅24%，但是首次根除失敗之後耐葯率翻番，第5次根除時耐葯率高達80%。其他一線用藥也觀察到了同樣的趨勢（圖3）。我國一線用藥的耐葯率在世界各國中遙遙領先，與我國根除次數偏高密切相關。
耐藥性的出現與用藥選擇密切相關。例如，隨著左氧氟沙星臨床處方量的增加，Hp的耐葯率也在增加。因此國內外指南都提到，儘可能選擇高療效的方案來作為初始治療方案。在藥物的選擇上，臨床最常用的幾種抗生素中克拉黴素、左氧氟沙星、甲硝唑的耐葯率目前仍然很高，阿莫西林、四環素、呋喃唑酮相對還是比較低的，大概在5%以下。而指南中也推薦根據患者既往用藥和所在地區耐葯的情況處方常用抗生素的不同藥物組合。目前觀點認為，首次根除失敗以後的補救治療避免既往方案，尤其包含克拉黴素和左氧氟沙星的方案。
除此之外，根除治療失敗後下一次根除治療的時機也很重要。2018年美國消化疾病周（DDW）上公布的一篇報告指出，根除治療失敗半年以後二次治療的根除率約70%，而一個月、三個月再治療的根除率只有30%左右。
Hp根除方案的用藥選擇與優化
1. 阿莫西林
阿莫西林目前耐葯率不到5%，且可以重複應用，是根除治療的首選藥物。但是臨床中約30%的人不能用阿莫西林，包括過敏或沒有條件做皮試，以及醫療條件的限制。針對不能使用阿莫西林的患者，周麗雅教授團隊開展了多項研究來驗證可替代的藥物。前期實驗室研究發現可以替代阿莫西林的藥物——二代頭孢頭孢呋辛500mg，為了驗證其在臨床中的作用，對臨床隨診的患者，以及阿莫西林過敏的患者進行根除治療。結果發現替代組Hp的根除率接近90%，不良反應也與阿莫西林組相當（圖4）。因此，阿莫西林作為Hp根除治療的首選葯，如果不能用，可以用頭孢呋辛替代。
周麗雅團隊最近被DDW接收的研究，比較了雙聯方案和常規鉍劑四聯方案根除Hp的療效。雙聯方案為大劑量艾司奧美拉唑和阿莫西林750mg，每天四次給葯。研究發現，雙聯治療組Hp根除率為92%，四聯治療組略低於雙聯組為87.8%；雙聯治療的不良反應發生率略低於四聯組，且依從性更好（圖5）；雙聯方案根除失敗主要由於阿莫西林耐葯，而四聯方案失敗主要由於克拉黴素耐葯，多重分析提示同樣的結果。抗生素耐葯會直接影響其根除效果。該研究提示應用雙聯方案可能獲得比較高的根除率、比較少的不良反應以及很好的依從性，或可以作為臨床根除的一種選擇。
2. 四環素
四環素的耐葯率比較低，但是在臨床中很難得到，因此周麗雅團隊對其替代品——半合成的四環素（米諾環素）做了相關的臨床研究。首先在實驗室確定米諾環素的最小抑菌濃度，耐藥性檢測發現其耐葯率僅約6%。應用以米諾環素和阿莫西林兩種抗生素為基礎組成含鉍劑的四聯方案對100多例初治病人和一線治療失敗的70多例患者進行治療，結果發現根除率都接近90%。米諾環素應用較少、耐葯率很低、不良反應少、患者依從性好，因此是耐葯病例臨床最常選擇的一個藥物。
3. 克拉黴素
克拉黴素是多項指南中推薦的根除治療的一線選擇。「十一五」期間的研究數據表明其耐葯率相對低，第一次治療的根除率可以達近90%。但是一旦出現耐葯，根除率就降至約40%。因此，克拉黴素療效尚可，但需在使用之前了解是否耐葯，最好做培養。如果患者既往長期使用，無論用於治療哪一種疾病都已產生耐葯，避免作為二次根除的用藥。
4. 左氧氟沙星
左氧氟沙星在各指南中基本推薦為二線、三線治療的選擇。我國其應用範圍廣泛，包括內科、外科、婦科、兒科，甚至畜牧養殖等，因此其耐葯率很高，所以不推薦作為一線治療的藥物，僅用於未進行一線治療過的敏感人群。研究表明，對於敏感的人群，其首次根除率可以達到90%以上。對於敏感菌株，療效尚佳。
5.甲硝唑
甲硝唑為Hp根除常用藥，臨床用量也非常大。對於敏感的菌株，5~7d的療程就夠了。並且其非pH依賴型，因此不用PPI也能起到很好的療效。對於耐葯的病例，加大劑量，如延長到14d的療程，還可以提高根除率。培養的cut-off值尚存在爭議，國內標準相對低，所以評估得到的耐葯率高，其實增加劑量還可以在一定程度上提高根除率。如果不能做培養，在高耐葯地區，適當加大劑量效果更好。
6. 進一步優化治療方案
根除的療程從7d到10天到如今的14天，根除方案從三聯、四聯，到四聯輔助中藥、微生態製劑，甚至有的患者吃6種葯，未來會如何發展呢？
針對這個問題，周麗雅教授團隊也開展了一項研究，對耐葯基因進行檢測，應用7天三聯療法進行治療。通過耐葯基因檢測，針對敏感人群選擇任意的抗生素組合。敏感人群包括既往未根除以及既往根除失敗的Hp感染者。結果表明平均根除率達到97%。因此，對於高齡、文化水平相對比較低、既往用藥史不明的患者來說，只要對某一種抗生素敏感，隨意的組合都能取得很好的療效。
個體化治療方面，即便是通過最原始的培養方法做葯敏，然後根據基因型選擇敏感抗生素的個體化治療效果也優於鉍劑四聯、優於伴同治療，根除率可達93%，高於鉍劑四聯和伴同治療約7%。其中伴同治療是三種抗生素加PPI的方案，療程為10天，其副作用和不良反應相對也比較低。
總結
選擇臨床上的最佳方案，葯敏實驗指導是最理想的，但是可及性較低。這種情況下，可根據已報道的該地區的抗生素耐葯情況選擇經濟有效的藥物。初診時按照指南建議採用含鉍劑的四聯方案，即「PPI 鉍劑 兩種抗生素」。而抗生素的選擇，優先為耐葯率
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