Nature封面：破解人體內的萬億條生命！史上最大規模人類微生物組計劃交出答卷

圖片來源：NIH

作為與人類共生的生命體，人體中的微生物都是以萬億數量級進行統計的。它們與生俱來，甚至我們出生時也攜帶著從母親獲得的菌群。它們與人類共進退，但我們卻對如此忠誠的夥伴所知甚少。在2007年，美國國立衛生研究院一聲令下，誕生了史上最大的人體微生物探索項目——人類微生物組計劃（HMP）。時隔12年，HMP進入了項目的第二階段，在交出三份答卷的同時，《自然》期刊也給了親密夥伴一張最高禮遇的封面照。

撰文丨楊心舟

在過去十幾年中，科學界在人類微生物研究上投入了超過17億美元的資金，大部分相關的課題研究都來自於美國、歐洲、中國等地區。如此龐大的資金和研究鏈無不體現了科學家對人體微生物的關注。此前微生物學界也獲得了不少突破性的進展，例如新生兒會從母親獲得關鍵性的微生物群；乳汁中無法消化的糖類可以促進嬰兒腸胃中微生物的生長，而微生物成長後，又可以反過來增強嬰兒免疫系統功能。但遺憾地是，這些零散的研究很難理清微生物群體、人體以及疾病這三者的關係。

但這一尷尬的局面在21世紀初期出現了轉折，2005年開始，DNA測序技術的成本逐漸開始下降，美國國立衛生研究院（NIH）決定開展針對人體微生物群體的大型研究計劃。2007年，美國投入了2億美元啟動了龐大的人類微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP），旨在推進更先進的微生物領域的發展，包括更新計算分析工工具，臨床標準以及建立微生物參考資料庫。

HMP計劃的第一階段主要是指2007年啟動至2016年，第一個十年的研究進展。在該階段中，研究主要是分析身體五大部位的微生物群體，包括口腔、皮膚、鼻腔、腸胃道和泌尿生殖道，為了探究固定部位的微生物社群是否與人體的特定疾病存在聯繫。在第一階段中，HMP制定了五大部位的臨床樣本標準。除此之外，HMP 還建立了各類微生物的全基因組序列，目前這些序列在NCBI上都能直接獲取。

歷年HMP投入比重

這10年中，有一些研究觀察了5大身體部位的微生物群體特徵，發現與身體代謝相關的信號通路會受到不同種群的微生物控制。尤其是這些部位具有疾病的人群，它們疾病區域的微生物都與正常人不同，比如克羅恩病人腸道菌群就明顯與正常人有很大差別，微生物代謝通路也不相同。

除此之外，HMP發現我們身體中寄居著數千種微生物（細菌、病毒、真菌），並且對人類生存有極大的積極意義。這顛覆了當時主流的醫學觀點，即微生物大多只會造成感染性疾病。除了上述微生物與疾病相關的研究，HMP系列研究同樣揭示了腸道細菌在受到纖維素的刺激下，會產生許多信號分子，比如短鏈脂肪酸就被認為對人體健康有重要作用。另外還有我們比較熟知的腸道細菌移植，其可以有效地解決許多反覆發作的胃腸道梭菌感染。

第一階段最大的收穫就是我們已經了解，與人類共生的微生物群體會與人體各部位的疾病產生聯繫。但留下的問題也非常多，比如科學家還需要更好地了解人體疾病與微生物群體相聯繫的背後機制，究竟是疾病會影響微生物群體的生活，還是微生物的變化讓人類產生了疾病？個體之間特異性的菌群又是怎樣參與到人體代謝、免疫、生化分子活動中去的？於是在2013-2016年，HMP開始了新一輪的研究項目——人類微生物整合計劃（iHMP），旨在建立一個更完整的微生物研究資料庫，探索微生物與疾病之間的深層機制。

HMP二階段所要破解的內容遠遠多於一階段

iHMP作為HMP第二階段的開端，在近期開始湧現了一大批結果。3項極為重要的研究發布在了《自然》以及《自然·醫學》期刊上。包括微生物群體與懷孕和早產、炎症性腸道疾病以及前驅性糖尿病之間的聯繫。

丨陰道微生物與早產

由於沒有達到胎兒發育成熟的標準時間，因此早產可能會造成嚴重的後果，包括新生兒死亡或者長期性的殘疾。僅美國每年就有10%的新生兒屬於早產兒，HMP估計這一數字在不發達的國家中將會更高。作為HMP第二階段的重要組成部分，MOMS-PI專註於研究懷孕過程中的微生物。

早產時生殖道的菌群失調（藍色）

在《自然·醫學》上的研究中，MOMS-PI公布了他們對1527名孕婦進行的長期觀測結果：早產孕婦的陰道中都缺乏捲曲乳桿菌，但是卻比正常產婦含有更多的纖毛菌、普氏菌和螺旋體菌。同時這種異常的菌群分類和缺乏維生素D有密切聯繫，並且會讓孕婦分泌許多炎症相關因子。得益於MOMS-PI的結果，在未來，孕婦或許可以在孕後24周進行陰道微生物檢測，這樣可以提前預測是否有早產風險。

丨腸道微生物與炎性腸病

腸道作為人體最大的微生物聚集地，裡面含有數萬億個微生物個體，包括細菌、病毒和真菌。每個人都有著獨特的腸道微生物群體，影響著各類腸道疾病的發生。其中炎性腸病（IBD）患者超過了350萬人，這種慢性疾病會反覆發作，久治不愈。

HMP項目分析了132名克羅恩病患者2965份糞便、活組織和血液樣本。這項研究再次確認了之前針對克羅恩病人的研究結果，即病患腸道微生物種群多樣性下降，會引起炎症反應的菌群正在增加，而抗炎菌群卻在下降。但更關鍵的是，HMP找到了引起菌群失調的原因，在IBD起始時，許多微生物釋放的化學分子不斷減少，研究者發現益生菌的代謝出現了失調，它們吸收營養的能力在下降，並且腸道含水和血液水平不斷上升，引起了劇烈的腸道運動。這些都對固有菌群造成了毀滅性打擊。

HMP闡述了炎性腸病中微生物參與的複雜過程。

此外，在IBD病發時患者體內多不飽和酸的水平會有所升高；人體自產膽汁酸過程出現了紊亂，該過程被近期最新發現的人體微生物種屬Subdoligranulum所調控；此外，在糞便組織中完全檢測不到維生素B5和B3的存在。「在以往我們發現疾病與微生物的聯繫基礎上，我們發現了更多代謝和分子機制，這可以告訴我們應該怎樣阻止這些疾病的發生。」該項研究主要作者Jason Lloyd-Price表示。

丨微生物與前驅糖尿病

隨著生活質量的提高，飲食攝入紊亂，全世界範圍內II型糖尿病患者正在以前所未有的速度猛增。但是在完全患上糖尿病之前，還有一個前驅性糖尿病的狀態，在這一階段會有很多患病徵兆出現，尤其是胰島素抵抗。

HMP追蹤了前驅糖尿病和健康人的各種生理指標，包括血細胞、代謝分子、血漿蛋白和激素等，並分析了兩組人群對微生物的免疫反應能力。出現胰島素抵抗的人群，身體對呼吸道病毒的反應能力會顯著下降；並更容易產生慢性炎症；身體菌種發生變化，布勞特氏菌上升。

作為HMP第二階段的開端，這三項研究算得上是開了一個好頭。「HMP計劃對於理解微生物與人類健康之間的關係有著舉足輕重的意義，可以為我們發掘出許多疾病的診斷和治療手段。」哈佛大學的計算生物學教授Curtis Huttenhower表示。至此，HMP一階段和二階段一共產出了42 TB的數據，這些數據也印證著人類對最親密的共生夥伴的認知。而在下一個10年，這一數字也將會越來越大，萬億個微生物個體的生活將不斷暴露在人類顯微鏡下，為我們和微生物提供更加和諧的共存之道。

原始論文：

《環球科學》2019年6月刊現已上市

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