治療自身免疫疾病的新希望

BRISC-SHMT2複合物結構圖。

BRCA蛋白屬於DNA修復蛋白家族，與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相關，其中的BRCA1與另一個修復受損DNA的酶構成了稱作BRISC的複合物，共同參與調節免疫信號。當這一途徑中的某些參與者出錯時，可能會出現狼瘡等自身免疫性疾病。近日，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和英國利茲大學的的研究人員解析了BRISC-SHMT2的結構，並發現了新的對抗自身免疫疾病的分子靶點。相關論文發表在5月30日的《自然》雜誌上。

「我的實驗室一直非常關注BRCA1/2在DNA損傷反應中的作用，我們意識到，免疫信號引發了類似的事件，這些事件由參與BRCA功能的一些組分控制，因此這種複合物和免疫系統之間可能存在重要的聯繫。」文章的共同通訊作者、癌症生物學教授和基礎科學主任Roger Greenberg博士說。

許多自身免疫性疾病都會引發免疫細胞及其信號化合物——細胞因子的過度生產，引發過度炎症，導致大量組織損傷。尤其是狼瘡患者，他們會產生過多的細胞因子干擾素（一種向免疫系統發出信號的天然化學物質，可能會加劇炎症）。

Greenberg與英國利茲大學的結構生物學家Elton Zeqiraj合作，利用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）解析了分子複合物的結構，並將BRISC與一種參與代謝的酶——絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2）聯繫了起來。SHMT2在被維生素B6激活後，會引導對基本身體功能至關重要的反應。

通過研究複合物的詳細結構，研究小組發現SHMT2通過與BRISC複合物的相互作用誘導免疫細胞釋放細胞因子。破壞BRISC-SHMT2結合區域的突變干擾了炎症的侵襲，這表明治療狼瘡的藥物有了新的靶點。這種相互作用也受細胞中維生素B6水平的調節，為研究代謝對免疫反應調節的影響提供了線索。

具體來說，該團隊利用低溫電子顯微鏡解析了BRISC-SHMT2分子複合物的結構：它由四個BRISC酶蛋白亞基組成，呈U形，每一邊都有不同的酶成分。SHMT2連接了兩臂之間的縫隙，阻斷了活性位點口袋，進而抑制了酶活性。這種阻滯被認為可以防止異常的BRISC活性，並將其限制在炎症部位，以保持免疫信號的正常。

在這項工作的基礎上，該團隊計劃探索針對BRISC的藥物設計，以抑制過度活躍的細胞因子的產生。Greenberg說：「我們希望找到一種靶向BRISC的藥物來減少干擾素，從而幫助狼瘡患者。了解BRISC-SHMT2複合體詳細結構中的漏洞，為我們提供了新的工作目標。現在研究團隊正在開發一種針對BRISC的小分子抑製劑。

科界原創

編譯：花花

審稿：阿淼

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