抗體藥物研究概述

抗體藥行業是近些年發展十分迅猛的行業，已經在抗腫瘤領域和自身免疫類領域的治療中佔據重要位置；同時在抗病毒和細菌感染，心腦血管，糖尿病以及罕見病治療等領域也發揮越來越重要的作用，是當前生物葯中複合增長率最高的一類藥物。

在歐美地區，據不完全統計，從第一個於1986年美國FDA批准上市的治療性抗體抗CD3單抗OKT3（主要用於器官移植時的抗排斥反應）算起，至2018年底，治療罕見病—成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的抗體Cablivi（Caplacizumab-Yhdp）上市，32年內上市的分子實體抗體藥物已高達88個，單2018年就有14個之多。

表1.2018年，中國及歐美地區上市的分子實體抗體藥物

抗體藥物的特點

抗體藥物具有特異性、多樣性及製備定向性等特點。特異性主要體現在能特異性結合相關抗原、選擇性殺傷腫瘤靶細胞、在動物體內靶向性分布、對特定腫瘤療效更佳、臨床療效確切；多樣性表現為靶抗原多樣性、抗體結構及活性多樣性、免疫偶聯物與融合蛋白多樣性；此外，抗體藥物的一個重要特點是可根據需要製備具有不同治療作用的抗體。

抗體藥物有哪些類型？

首先是多克隆抗體葯，也稱常規抗體藥物。

1890年Behring和北里柴三郎等發現可特異性中和外毒素的血清組合白喉抗毒素，研究並建立了血清療法，開創了抗體製藥的先河。但由於多克隆抗體的不均一性導致其在臨床應用中受到很大限制。

其次為單克隆抗體藥物，包括治療腫瘤的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯物和治療其他疾病的單抗。

其中，抗腫瘤單抗偶聯物又可分為化學（藥物）免疫偶聯物、放射免疫偶聯物和免疫毒素等。單抗藥的靶點主要是細胞表面與疾病相關的抗原或特定的受體分子。單抗藥也存在不同程度的不良反應，如曲妥珠單抗會引發過敏性休克、心臟毒性等癥狀。

儘管如此，單抗藥經過30多年的科研積累，已成為現在醫藥領域的主流分支。我們有理由相信，隨著對單抗藥物的深入研究與突破，其治療領域將會進一步擴大，不良反應也會逐步被攻克。這裡我們不得不提近些年一直作為熱點話題的PD-1/PD-L1抗體葯，作為單抗藥的一款明星產品，其在晚期惡性腫瘤治療中取得了巨大成功。

表2.至2018年底，經批准的PD-1/PD-L1單抗藥物

最後是基因工程抗體藥物，主要分為人源化改造抗體藥物和小分子抗體藥物。

前者包括嵌合抗體、人源化和完全人源化抗體。近年來，人源化及全人抗體發展迅速，以其低排斥反應等優點成為抗體葯發展的主要趨勢。後者主要為單鏈抗體、雙特異性抗體、納米抗體及人源Fab片段等。這些抗體分子量小、組織穿透力強，便於進入病灶的核心部位。

雙特異性抗體藥物研究已逐漸從癌症治療推廣至免疫疾病、抗感染等其他領域，以期通過多靶點、多通路的抑制提高癌細胞殺傷效果；納米抗體(Nanobody)藥物開發是為了改進原標準抗體的固有缺陷，如篩選流程複雜、組織滲透性差、成本高等；Fab片段多用於腫瘤成像診斷，陽性率可達95%，而F(ab")2抗體片段在放射免疫治療中應用廣泛。

基因工程抗體展示了抗體藥物從人-鼠嵌合抗體到全人抗體的技術變革以及雙特異性抗體和納米抗體等多種類別分子實體百花齊放的局面。基因工程技術主要採用原核/真核細胞和植物等多種表達方式，可以高效、大量的製備抗體分子，大大降低生產成本。

抗體藥物的作用機制

抗體藥物可以通過多種途徑在體內發揮作用，主要分為5類：細胞毒性作用、抑制細胞生長和增殖、調節細胞激活和相互作用、調節人自身免疫系統和中和外源分子。抗體藥物偶聯物（ADC）可通過細胞毒素、放射性核素等靶向殺死腫瘤細胞；PD-1/L1單抗藥物可以通過活化T細胞、激活人體自身免疫系統實現抗腫瘤目的。

某些抗體藥物也可以通過阻止T細胞激活，治療自身免疫病或器官移植後的排異反應；人IgG2單克隆抗體-狄諾塞麥通過阻斷破骨細胞的形成阻止細胞間相互作用；西妥昔、帕尼單抗通過靶向EGFR抑制腫瘤細胞的生長和增殖；帕利珠單抗作為FDA批准的第一個中和外源分子抗體藥物，可以靶向RSV病毒的F蛋白。

抗體藥物面臨的問題和挑戰

目前，中國抗體藥物開發市場正處於高速發展的時期，但也面臨著許多問題和挑戰，如，缺少自主知識產權；純化工藝成本過高；藥物質量檢測標準不成熟；可能存在重度不良反應；患者的順應性低等。因此，加強創新、提高核心競爭力，優化抗體葯生產工藝等將是中國抗體藥物未來的發展方向。

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