基礎生物學揭「秘」：生物鐘與脂肪代謝之間的聯繫

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圖片來源：Princeton University

近日，美國普林斯頓大學的一個研究團隊報告稱，控制脂肪代謝和能量使用等日常任務的Nocturnin酶，其工作方式與我們過去想像的完全不同。這一新發現揭示了該酶的日常波動與其在體內能量調節作用之間的分子聯繫。該研究近日已發表在《Nature Communications》上。

研究通訊作者、普林斯頓大學分子生物學首席研究員助理教授Alexei Korennykh說：「認識到Nocturnin酶的這種工作方式有助於指導我們對睡眠、氧化應激和代謝的理解，並幫助我們最終找到治療代謝疾病的更好方法。」

Nocturnin是生物鐘的一部分，它改變機體的代謝和行為，以適應一天中不同時間的生理需要。比如，Nocturnin水平會在一天中波動，當身體剛剛蘇醒時達到峰值。Nocturnin也是新陳代謝的關鍵調節因子。與正常小鼠相比，缺乏該酶的小鼠產生較少的胰島素，可以保護其免受脂肪肝疾病的影響並且不容易增加體重。

然而，Nocturnin在細胞內的功能仍然不明確。多年來，該酶被認為是通過降解由核糖核酸或mRNA製成的某些細胞信息來打開和關閉細胞代謝。然而在去年，來自密歇根大學、明尼蘇達大學以及普林斯頓大學的三個研究團隊發現Nocturnin並不能降解RNA。

為了確定Nocturnin如何對代謝產生如此大的影響，Korennykh團隊與普林斯頓的化學教授Joshua Rabinowitz、分子生物學教授Paul Schedl合作，共同完成這項研究。

研究團隊利用由Rabinowitz開創的方法來篩選組織中是否存在代謝物。他們發現Nocturin在代謝中的作用比以前所認識的要直接得多。該酶不是降解mRNAs，而是調節特定的代謝物，幫助能量的產生和保護細胞免受損害。這項研究確定，Nocturnin位於細胞的能量產生結構——線粒體中，這表明這是酶發揮其功能的地方。

研究團隊發現，Nocturnin從代謝中重要的兩個分子（NADP 和NADPH）中去除了一個磷酸基團。這些分子允許細胞調節活性氧的水平，活性氧既是造成損害的有害物質，又是控制代謝和脂肪儲存的信號分子。研究團隊得出結論，Nocturin是已知第一個在線粒體內NADP 和NADPH上進行這種反應的酶。

去除NADP 和NADPH中的磷酸基團會產生兩種不同但同樣重要的分子。NAD 和NADH，這兩種分子對於代謝酶的功能是必不可少的，代謝酶是通過分解能量豐富的生物分子(如葡萄糖)來產生能量的分子機器。

因此，當動物剛剛蘇醒過來時，通過提供更多的NAD 和NADH，可以將身體的能量生產提高到更高的水平。Korennykh說：「Nocturin的一個生理功能可能是利用動物醒來時升高的血糖，最大限度地利用NAD 和NADH產生能量來尋找食物。」

Korennykh團隊還破譯了與NADPH結合的人Nocturin的晶體結構，在原子水平上展示了Nocturin介導的反應是如何發生的。NADPH完全適合Nocturnin的活性位點，因此酶可以輕鬆去除分子的磷酸基團。

最後，研究團隊確定，果蠅版的Nocturnin（即Curled）也無法降解RNA。然而，Curled利用與人類Nocturnin相同的機制，並且作用於NADP 和NADPH。

Curled基因在100多年前由遺傳學先驅托Thomas Hunt Morgan首次發現，他因證明基因攜帶在染色體上而獲得了諾貝爾獎。儘管果蠅研究人員對Curled進行了研究，但其生化機制至今仍是一個謎。

Korennykh說：「我們的研究表明，即使在基因組學和個性化醫學的時代，基礎生物學仍然有待了解。以Nocturnin和Curled為例，在過去的100年里，一條調節代謝中一些最重要分子的途徑一直隱藏在人們的視線中。」

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