肖英蓮教授：反流檢測的里昂標準在中國的適用性
胃食管反流病是一個以燒心和反流為主要癥狀的疾病，同時也會有一些食管外的癥狀，包括咳嗽或者咽喉癥狀，此外還可能會有一些不典型的癥狀，例如胸痛以及上腹部癥狀。中山大學附屬第一醫院肖英蓮教授在GIGIS 2019上詳細介紹了中山大學附屬第一醫院消化內科團隊開展反流檢測里昂標準在中國適用性驗證研究的思路以及重要結果。
燒心癥狀在中國人群的診斷價值
肖教授提出，燒心實際上是一個具有異質性的癥狀，不僅是反流病的癥狀，同時在現在很常見到的功能性燒心、反流高敏感也同樣會有燒心的癥狀，甚至在一些動力障礙性疾病，例如賁門失遲緩的患者中燒心反流的癥狀也並不少見。
為了探討中國人群中燒心患者的比例以及異質性情況，肖教授團隊開展了單中心的回顧性研究，納入18~65歲、以燒心作為主訴來就診，而且符合羅馬Ⅳ燒心癥狀標準的患者，同時對其進行食管的功能學檢查，包括上消化道內鏡、高解析度食管測壓以及24小時的阻抗pH監測，同時必須要完成8周的質子泵抑製劑（PPI）治療。結果共篩選了300多例燒心患者，最後納入大概233例患者，排除了消化性潰瘍、重度動力性障礙性疾病以及沒有接受PPI治療的患者。最終，25%患者被診斷為反流性食管炎。因此，中國人食管炎患病率並不高，大多數都是內鏡下黏膜沒有破損、且具有反流癥狀的患者。在這些內鏡陰性的患者中，通過反流監測，確診了19%的患者為真正的反流病——非糜爛性胃食管反流病（NERD）患者，15%屬於反流高敏感，34%是功能性燒心，而另外還有14%的患者無論是採用羅馬Ⅳ標準還是其他的標準均無法進行分類。根據這樣的情況，如果採用羅馬Ⅲ標準來進行分類，可分為功能性燒心、NERD和反流性食管炎。如果採用羅馬Ⅳ標準，就包括反流、功能性疾病、反流高敏感等，臨床異質性非常明顯（圖1）。
圖1 燒心患者的分型
正是基於上述結果，肖教授等對燒心在中國人群的診斷價值的問題進行了進一步的研究。功能性消化不良的主要癥狀是上腹痛、上腹燒灼感、餐後飽脹感和早飽，反流病是燒心和反流，這兩者之間大概有1/3的患者會存在重疊。肖教授等的臨床研究納入了300多例出現上消化道癥狀的患者，讓其記錄主要癥狀和次要癥狀，結果在具有反流病癥狀的這些患者當中，事實上有大概38.4%同時具有消化不良的癥狀。
另外一個類似的研究納入了5000多例的功能性消化不良患者，其中大概13.4%的患者有食管炎。臨床上經常使用的GERDQ問卷（胃食管反流病問卷），把上腹痛作為其中的一個陰性診斷標準，用來排除胃食管反流病。2017年歐美的一項研究納入了大概231例具有上消化道癥狀的患者，他們不僅把食管的組織學作為診斷反流病的標準，同時也把上腹痛的癥狀作為排除標準，通過研究發現排除了上腹痛癥狀之後，似乎可以增加胃食管反流病的診斷率。這樣的情況在中國是否適合？一個較大規模的流行病學系統回顧結果顯示，在西方國家GERD發病率達到20%~40%，其中不典型癥狀有21%~63%；亞洲地區的26000多例患者中，不典型癥狀佔了10%~90%，所以不典型癥狀在胃食管反流病當中是非常常見的（表1）。
表1 西方國家vs.東方國家的GERD不典型癥狀比例
上腹部癥狀對於胃食管
反流病的診斷價值
2006年的蒙特利爾標準是仍然沿用到現在的胃食管反流病的診斷分型，該分型明確提出上腹痛是胃食管反流病的一個主要癥狀。肖教授等的研究對186例符合羅馬Ⅲ標準功能性消化不良且排除了燒心和反流癥狀的患者進行24小時反流監測，把食管pH＜4的總時間百分比＞4.2%作為陽性的判斷標準，結果發現無論是上腹痛、上腹燒灼感、還是餐後飽脹感以及早飽等的患者都具有一定比例的病理性酸反流，尤其是在上腹燒灼感和餐後飽脹感這兩類患者中超過30%都有病理性酸反流。在之後為期4周的PPI試驗中，大概60%被診斷為功能性消化不良的患者的PPI試驗是陽性的，PPI治療最有效的兩個癥狀是上腹燒灼感和餐後飽脹感，提示上腹部癥狀具有非常重要的作用。
國外一個600多例患者的研究應用泮托拉唑治療16周，結果不僅反流相關的癥狀改善，上腹部的癥狀同樣也能夠改善，而且持續時間更長久。另外一個類似的研究採用艾司奧美拉唑治療內鏡陰性的燒心患者，結果發現在緩解燒心癥狀的同時，大多數患者的上腹部癥狀也同步得到了緩解，因此上腹部癥狀是可以通過PPI的治療得到緩解的，這也就進一步提示它可能是一個反流相關的癥狀。最經典的胃底摺疊術是用來治療反流的技術，一項研究在33例具有反流癥狀且有上腹部癥狀的患者中評估了胃底摺疊術的作用，結果證明經過了胃底摺疊術治療之後，上腹部癥狀獲得了明顯改善。
究竟中國人群中，上腹部癥狀在反流病當中的地位是怎麼樣的？我們需不需要利用上腹部癥狀來診斷胃食管反流病？肖教授等通過一項研究解答了這一疑惑。研究納入了2015年至2019年初就診患者中，所有具有上腹部癥狀以及食管癥狀，包括燒心、反流、胸骨後的疼痛、吞咽困難、上腹痛、上腹燒灼感、餐後飽脹感以及早飽感等的患者。首先通過問卷，收集患者癥狀，然後再進行上消化道內鏡的檢查、食管高解析度的測壓、24小時阻抗pH監測，之後再進入治療階段。胃食管反流病的診斷依據主要有兩個：第一個是食管炎的客觀證據，即內鏡下有黏膜破損；第二是病理性酸反流，即食管反流監測檢測出來的反流。在病理性酸反流診斷中，研究採用了兩個標準：傳統診斷標準，即24小時遠端食管pH＜4的時間百分比是≥4.2%；另外，因最新的里昂標準將24小時遠端食管pH=4%~6%定為不確定的反流，因此肖教授等在研究中也採用了≥6%作為另一個診斷標準，來進一步判斷這些界值在中國人群的適用性。採用癥狀比治療前下降50%作為PPI試驗陽性的判斷標準。
研究共納入了400例病例，剔除掉了26例的非目標癥狀和一些具有食管失蠕動等重度動力障礙性疾病的患者，最終完成隨訪357例。這357例患者分為兩大類的癥狀群，一個是食管癥狀群，一個是上腹部癥狀群，其中食管癥狀群大概244例患者，上腹部癥狀群有130例患者，這兩組患者在性別、年齡、體重和BMI方面均無明顯的差別，但是在GERDQ評分上面有差別，原因是GERDQ主要是依據食管癥狀作為主要的評分標準。結果顯示，在食管癥狀群患者中，食管炎比例大概是21.72%，而上腹部癥狀群的食管炎比例是20%，兩者是類似的，並非有食管癥狀的患者才有食管炎（圖2）。在食管癥狀群當中，如果以反流酸暴露時間＞4.2%作為陽性判斷標準，大概有29%的患者具有陽性酸暴露時間，其中食管癥狀群中佔32.79%，而上腹部癥狀群中佔23.85%，兩者不具有統計學差異（圖3）。如果採用更嚴格的酸暴露時間＞6.0%作為陽性的判斷標準，食管癥狀組中陽性比例是27.46%，而在上腹部癥狀群患者中佔18.46%，兩個癥狀群顯示出酸暴露時間的差別（圖3）。而對於PPI治療有效率而言，食管癥狀群的治療效果要稍優於上腹部癥狀患者，兩組有效率分別為57.69%和39.84%。
圖2 食管癥狀和上腹部癥狀患者的食管炎比例相當
圖3 食管癥狀和上腹部癥狀患者的病理性酸反流比例差異無統計學意義
因此，通過這樣的研究我們可以看到中國人胃食管反流病的癥狀譜情況（圖4，圖5）。如以食管炎作為診斷金標準，胃食管反流病的主要癥狀包括燒心和反流，同時還有餐後飽脹感和上腹痛的上腹部癥狀，這些患者的比例是33%的。而如果以病理性反流作為診斷金標準，無論是以4.2%還是6.0%的界值作為診斷標準，上腹部的癥狀群佔了大概28%到26%。如果聯合食管炎和病理性酸反流作為金標準得出的結論是類似的，上腹部的癥狀在確診為胃食管反流病患者當中的比例佔30%左右。
圖4 中國人群胃食管反流癥狀譜
（以食管炎為診斷金標準）
圖5 中國人群胃食管反流癥狀譜
（以病理性酸反流作為診斷金標準）
已經確診的胃食管反流病的癥狀
及PPI治療有效率比較
肖教授等進一步把已經確診為反流病患者的食管癥狀群以及上腹部癥狀群做了比較性研究。結果表明，以食管癥狀為主要表現和以上腹部癥狀為主要表現的這兩大類胃食管反流病患者當中，人口統計學的基本特徵，無論是性別比、年齡，還是在BMI方面都沒有明顯的差別。但GERDQ肯定是會存在差別的。反流的參數方面，無論是食管癥狀還是上腹部癥狀，其反流負荷，無論是酸暴露時間還是反流次數均無差別。動力學參數方面，無論是胃食管交界處的壓力、LES長度、胃食管交界處的形態，還是食管體部的蠕動情況，兩者也無差別。兩者之間治療的差別，食管癥狀組確診為反流病的患者的PPI治療有效率達60%，而上腹部癥狀為主要癥狀群的反流病患者的PPI治療有效率是50%，有效率相當（圖6）。
圖6 PPI治療不同癥狀患者的有效率相當
肖教授總結了一系列研究的主要結論：與上腹部癥狀群相比，食管癥狀群患者的病理性反流比例和PPI治療有效率略高。但是在已確診的胃食管反流病患者中，上腹部癥狀群和食管癥狀群的患者，無論是在臨床的基本特徵、反流模式、食管動力學參數，還是PPI治療有效率方面均類似。而胃食管反流病當中大概有30%患者的主要癥狀是上腹部的癥狀，與西方人群存在差別。因此，肖教授提示，在臨床實踐當中，除了典型的食管癥狀之外，我們還需要重視上腹部癥狀對胃食管反流病的診斷價值。
本文根據肖英蓮教授GIGIS2019上的視頻整理。
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