肝細胞癌不同治療方法的適應證及療效

作者：張雯雯，盧實春*中國人民解放軍總醫院*通訊作者

來源：NEJM醫學前沿（ID：NEJM-YiXueQianYan）

2019年4月11日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表《肝細胞癌》一文，綜述了肝細胞癌的主要基因變異、重要流行病學特徵和基於循證醫學的治療方法（Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1450-1462）。

在此，我們邀請中國人民解放軍總醫院盧實春教授結合中國肝癌領域的臨床實踐解讀這篇綜述，並在精準醫學、腫瘤免疫療法等方面，對NEJM的綜述提供了重要補充。

大多數原發性肝癌是肝細胞癌。在全球範圍內，肝癌是癌症相關的第四大死因，排名新發癌症病例第六位。肝細胞癌大多發生於有基礎肝病的患者，主要由乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）感染或者酒精濫用導致，逐漸增多的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）與代謝綜合征和肥胖也增加了肝癌的風險。

全球每年新增肝癌78萬例，其中中國超過35萬例，因此累計肝癌現症人群基數龐大、總的五年生存率仍然很低。據《中國腫瘤登記年報》統計數字顯示，2003~2015年中國肝癌五年整體生存率只有12.5%，形式非常嚴峻。

分子機制和危險因素

慢性肝病患者持續存在肝臟炎症、纖維化和異常肝細胞再生。這些異常可導致肝硬化，最終形成發育不良結節，而發育不良結節是真正的瘤前病變。其他分子改變為發育不良細胞提供了增殖、侵襲和生存優勢，並完成了向完全肝細胞癌的轉變。肝細胞癌也可發生於患慢性肝病但未形成肝硬化或明顯炎症的患者（如HBV感染者）。

在全球範圍內，HBV感染是發生肝細胞癌的主要原因，飲食中的黃曲霉素B1進一步增加了HBV感染者患肝細胞癌的風險。HBV感染具有直接致癌作用，而無晚期纖維化的HCV感染者很少發生肝細胞癌。酒精性肝硬化是肝細胞癌的另一個常見原因。

診斷

在肝硬化患者中，肝細胞癌可通過影像學技術診斷。對於結節直徑大於1 cm的肝硬化患者，CT或MRI增強掃描診斷肝細胞癌的靈敏度為66%~82%，特異度高於90%。對於影像學檢查不明確的結節或無肝硬化患者的結節，疾病診斷有賴於活檢。結節直徑小於1 cm的肝硬化患者應每3~4個月進行1次超聲監測，如果結節大小在12個月後保持穩定，可考慮恢復常規監測。

1999年提出的肝癌巴塞羅那（BCLC）分期是目前應用最廣泛的分期系統，是肝細胞癌臨床試驗設計的公認基準。該分期將患者分成五期，並為每個分期提出治療建議。

臨床治療

肝癌的治療包括外科治療、腫瘤消融術、經動脈治療及全身性治療幾種方法。

1）外科治療

最適合切除術的是有早期（BCLC分期0或A）單發腫瘤、體能狀態良好、肝功能保留良好並且無臨床顯著門靜脈高壓的患者。隨著現代肝膽外科的發展，過去50年以來，肝癌的治療取得了巨大的進步，可切除肝癌患者的五年生存率已經提高到了50%以上，甚至有的早期肝癌能達到70%左右。治癒性外科技術等的廣泛應用，更使小肝癌達到根治性效果，其五年生存率近80%。

其中，肝膽腫瘤手術的微創化，包括腹腔鏡技術、機器人技術等，功不可沒。近期的國內外資料初步顯示，由富有經驗的大容量肝外科中心外科醫生對經過嚴格選擇的肝膽胰腫瘤患者進行微創手術，其五年生存率和複發率接近於常規肝膽外科手術治療所達到的效果，且具有更好的術後恢復過程（更短的康復時間），更少的住院時間，更少的身體痛苦等。

2）介入治療

不適合手術的0或A期腫瘤患者被推薦接受消融術。主要方法是影像引導的經皮射頻消融術，通過誘導腫瘤內高溫的方式實現腫瘤壞死。與切除術相比，消融術併發症較少，但對較大腫瘤的局部控制效果較差。

中期腫瘤（BCLC B期）患者應考慮經動脈治療，其主要方法是經動脈化療栓塞術（TACE）。該方法需要在動脈內輸入細胞毒性藥物，然後立即栓塞腫瘤的供血血管。失代償期肝硬化患者不應考慮TACE。

選擇性體內放療（SIRT）是另一種經動脈治療方法，常用於BCLC B期腫瘤患者。其方法是動脈內輸入放射性同位素釔-90微球。

3）全身性治療

全身性治療推薦用於晚期疾病（BCLC C期）患者或經動脈治療後發生進展的中期疾病（BCLC B期）患者。索拉非尼是美國食品藥品管理局（FDA）批准的肝細胞癌第一種全身性治療藥物，也是標準一線治療，瑞戈非尼則是FDA批准的第一種二線治療藥物。

肝細胞癌累積了包括基因突變和染色體畸變在內的體細胞DNA的改變。因此，肝癌靶向治療選用藥物的關鍵是對與發病機制相關的信號通路驅動與可操作變異（actionable variants）的鑒識。二代基因測序（NGS）等組學技術提供了這種能力。據COSMIC Database資料，西方人群肝癌基因變異譜中8個基因人群頻率超過5%，主要集中在基因組不穩定性、永生化和WNT等信號通路。據GenomiCare資料，中國人群中有20多個基因變異頻率超過5%，主要集中在基因組不穩定性、血管生成、細胞周期失控、生長因子、PI3K-AKT-mTOR等信號通路，且拷貝數變異非常多。目前，與肝臟腫瘤血管生成相關的靶點VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRɑ、RTK、KIT、RET，均已用於臨床。

4）免疫治療

作為全身性治療的一種，免疫治療帶給肝細胞癌患者的臨床獲益正在顯現。在研的六大類免疫療法中，免疫檢查點抑製劑是目前最常用的免疫治療方案，已然成為腫瘤學新的治療支柱。其中，CTLA-4抑製劑tremelimumab的部分緩解率為17.6%；在接受索拉非尼治療後發生疾病進展或不可接受的不良事件的患者中，PD-1抑製劑納武利尤單抗使患者達到了15.6個月的中位生存期，55%的緩解持續時間超過12個月。納武利尤單抗也因此獲得FDA的批准。

進一步提高免疫檢查點抑製劑對肝細胞癌的療效，還需要我們闡明其發揮作用的腫瘤微環境以及生物標誌物。肝癌的微環境中存在著多種相互作用的細胞類型，如T細胞、腫瘤相關的巨噬細胞、腫瘤相關的成纖維細胞、血管內皮細胞、星型細胞等。它們之間通過相關的信號通路相互作用，與驅動基因一道影響腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移等生物學行為。腫瘤微環境中存在大量免疫抑制的物質或因子，使免疫系統無法正常運轉。

免疫治療需要改良腫瘤微環境，讓免疫系統恢復正常監視與清除能力，真正地攻擊腫瘤細胞。免疫治療通常比傳統治療和靶向治療更有效、耐受性更好，但很多患者對免疫治療的反應程度很不一致。最近刊登在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述將腫瘤微環境分為4個模型，可以幫助我們理解腫瘤微環境，對症治療。為了確定合適的聯合免疫療法，需要進一步確定每個癌種所使用的免疫抑制機制，從而促進新型療法的發展或現有療法的再次利用。

當前免疫治療有效的生物標誌物為腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）及其相關因素，如微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）和錯配基因修復缺失（mismatch-repair deficiency，MMR）。新近還發現基因的插入缺失突變（indels）會產生大量異常蛋白，導致免疫系統的激活。indel越多的腫瘤組織，對PD-1單抗免疫治療越敏感，潛在獲益越大。這些潛在的生物標誌物均指向一個共同點——突變相關新抗原（mutation-associated neoantigen）。量化描述TMB可分為如下3類：TMB-High≥20個突變/MB；6個突變/MB≤TMB-intermediate

目前，免疫檢查點抑製劑聯合血管靶向藥物成為了肝癌臨床研究的熱點。聯合治療方案旨在擴大從精準免疫醫療方案中獲益患者的範圍，提高療效，減少劑量以減少副作用。一方面，單一療法與具有協同作用機制的藥物相結合，增強了該單一療法的臨床療效。如PD-1單抗聯合多靶點激酶抑製劑侖伐替尼治療晚期肝癌的1b期研究取得良好的生存獲益，兩葯相輔相成、協同增效顯著。由第三方獨立評估的ORR達到60%，疾病控制率高達93.3%，而mOS和mPFS都明顯延長。

另一方面，免疫治療與傳統的手術、精準放療、化療、靶向治療的聯合也是未來的方向。由這些治療引起的腫瘤細胞壞死崩解過程可以釋放新的腫瘤抗原，能起到免疫增強的效果。在這一理論指導下，我們新近報告的肝膽腫瘤術後難治性複發病例聯合治療的初步臨床效果也令人鼓舞。

精準醫學

由於我們對肝癌驅動基因突變理解的不斷深入，以及靶向藥物和腫瘤免疫治療的異軍突起，精準醫學理念逐漸深入人心，其進步日漸顯示出潛在價值。精準醫學在肝膽腫瘤的治療上，給我們帶來了更多的希望和選擇。未來肝癌的治療思路應該集中在精準醫學如何臨床轉化。臨床醫生尤其應該關注以下三點：

第一，對不可切除的「晚期」肝癌，通過精準的新輔助治療方式來達到腫瘤「降期」的目的，讓一部分不可切除患者轉化為可切除。這一理念其實早已提出，從肝癌治療的歷史資料來看，一定比例的不可切除肝癌病例在精準醫學理念方案指導下達成手術前降期的目標是可行的，但目前尚缺乏證據度高的數據支持。

第三，大部分肝癌患者即使在切除腫瘤以後，五年複發率仍高達80%，嚴重影響了患者的總體生存獲益。對於這類患者，建議將整合了精準醫學理念的籃式和傘式臨床試驗（Clinical Trials Identifier: NCT01121588，NCT02154490）和中國醫療實踐的智慧如「異病同治」和「同病異治」理念相結合，即用同一種藥物治療具有相同靶點的不同疾病，或在疾病相同但靶點不同時使用不同藥物進行辨證施治。個體化的精準醫療，可以讓部分病人的病情得到完全緩解控制，將疾病轉變成慢病狀態，從而獲得長期的生存。

我們近期的臨床實踐初步顯示，無論是在難治性複發性肝癌，還是不可手術切除的晚期肝癌，以及肝癌術後高危患者的複發預防方面，精準醫學理念都顯示出潛在的優勢和作用，讓這部分患者轉換成慢病狀態，從而達到長期生存，「與瘤共舞」的目的。

總結

肝細胞癌的臨床治療在過去10年中有所改進。3期臨床試驗顯示療效的全身性治療藥物不斷增多。隨之而來的挑戰是確定序貫全身性治療的順序，以最小的毒性和成本使臨床獲益最大化。精準醫學和免疫療法將是應對這一挑戰的有力工具。

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