是解決肥胖的秘密武器嗎？

人類在進化史上，長久以來都為食物短缺而掙扎，肥胖原本極為罕見。但幾十年來，肥胖的患病率劇增，且越來越多顯示出對人類整體健康的不良影響。

針對肥胖的研究

早期對於肥胖病因學和生理學的研究落後於其他疾病，比如糖尿病，部分原因是受限於生理學/生化學研究工具的局限性，特別是在人體學研究方面。

20 世紀的絕大部分大數前沿生物醫學研究並未涉及肥胖領域。目前除了一些並無太多作用的飲食建議和副作用較多的藥物外，尚無對肥胖安全、有效的治療方法。

最初針對家庭和雙胞胎的研究顯示，環境、食物、體力活動和遺傳均在肥胖發生中發揮重要作用。

基因對肥胖的作用也在極度肥胖（為常染色顯性癥狀）嚙齒類動物中展現出來，其中最為著名、目前普遍用於動物試驗的是 ob 和 db 小鼠模型。

直至 1994 年，ob 基因被克隆出來後，科學界對肥胖的認知和發展才得到極大轉變，1990 年代興起的生物科學技術也帶動了肥胖研究領域的快速進步，並伴隨對細胞生理學調控、激素作用等方面的機制也越來越得到詮釋。

瘦素基因的發現與歷史糾葛

1. 「飽腹因子」的發現

為 ob 基因克隆奠定科學基礎的是 Douglas Coleman 教授，他在 Jackson 實驗室建立了 ob/ob 和 db/db 小鼠模型；在這之前 Jackson 實驗室對引起食慾過盛、極度肥胖動物的常染色體顯性疾病做了深入研究。

Douglas Coleman 教授的實驗結果表明引起 ob/ob 小鼠肥胖的原因是血循環內缺少「飽腹因子」，而引起 db/db 小鼠肥胖的原因則是對飽腹因子無法產生反應。

但基於當時的技術無法鑒定出這一含量極低的飽腹因子，因此這一結論未得到科學界的完全信服。

但 Jackson 實驗室仍然為一些感興趣的學者提供肥胖模型，很多研究明確了這些動物的生理學特徵數據，直到 ob 基因被克隆出來前已經有超過 1000 篇的學術論文發表。

2. 被命名為「瘦」的基因

1986 年，洛克菲勒大學鑒定出了 ob 基因，以基因學的視角和技術研究疾病的方式才開始興起。最初的研究採用候選基因方法，對已知信號通路上的可疑基因進行測序。

通過無偏基因鑒定方法和測繪技術從人類與小鼠中探尋某些連鎖基因。但對於某些遺傳性疾病特定基因的發現，當時的學者也無法確信。最初的項目研究需要研究者對課題的熱情、實驗技術、硬體資源、長期合作和一定的金錢才能開展。

最終鑒定出 ob 基因的文章發表在 1994 年 12 月的 Nature 雜誌，洛克菲勒大學的 Friedman 和 Leibel 教授因此獲得了國際讚譽。後續發表在 Science 的文章中命名了這一基因為leptin（來自於希臘語，意為瘦），並使用重組瘦素糾正了 ob/ob 小鼠的肥胖癥狀。

3. 瘦素基因發現的歷史糾葛

引發爭議的是，只有 Friedman 教授是上述兩篇重要文獻的主要和通訊作者，但 Leibel 教授從未公開提出異議，也因此逐漸被人忽略掉他對 ob 基因克隆的貢獻。

之後有很多言論探討了對這一科學貢獻的名譽問題，而在 1993 年兩位教授也結束了合作。

後續 Friedman 教授獨自主導了一系列實驗，包括上述發表在 Science 的文章，這項研究也成為 ob 基因作用於肥胖發生的確據，即 ob 基因實際上編碼了一種脂肪細胞激素，對調節食慾和體重非常具有必要性。

之後很多科學界大獎通常會將 Coleman 教授和 Friedman 教授作為共同獲獎者，包括 Shaw Prize、the Gairdner Award 以及 Lasker Award 等，而 Leibel 教授的貢獻似乎已經被徹底遺忘。

毋庸置疑，Friedman 教授和 Leibel 教授在 ob 基因研究上都具有不同凡響的眼光、技術、頭腦和勤奮，雖然最後存在分歧。

Friedman 教授後來成為洛克菲勒大學實驗室的領導者，而 Leibel 教授則離開去往了哥倫比亞大學，主攻領域改為兒科疾病分子遺傳學，同時也是 Berrie 糖尿病中心主任以及紐約肥胖研究中心主任。很多人質疑 Friedman 教授的做法，但客觀歷史如今已經很難說清。

同時，很多關於瘦素的科學問題也尚未得到完全闡明，甚至越來越多。從 1995 年至 2017 年共發表相關文獻超過 33000 篇，僅 2017 年已經達到 2200 篇。

瘦素的治療作用

1. 肥胖

雖然從一開始瘦素就被寄予了治療肥胖的厚望，但事實並非如此。因為很少有肥胖患者為瘦素基因突變所致功能缺失，只有這類患者會對瘦素補充治療產生明確而顯著的效用，即快速降低食慾和進食量並達到減重的目標。

然而實際上，瘦素基因完全缺陷的肥胖患者極其罕見（全球約僅有 25 例），而對於普通的肥胖瘦素補充治療沒有效果。

相反，通常的肥胖患者血循壞內瘦素水平是升高的，且與肥胖程度呈正比；在代謝性手術後肥胖患者的瘦素水平可大幅降低，且降低幅度與能量消耗抑制呈正比。

這一點很像 2 型糖尿病患者，由於存在胰島素抵抗，胰島素水平不是下降而也是升高的。但雖然存在胰島素抵抗和高胰島素血症，胰島素仍然可以降糖，因此很多研究者認為補充瘦素同樣可能減重及用於肥胖相關糖尿病，即使已經存在高瘦素血癥狀態。

然而，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，注射瘦素並未產生顯著減重效果；而 Amgen 公司開展的臨床試驗也未顯示出對肥胖患者的治療效果，因而也放棄了瘦素的繼續研發。

有沒有可能對於那些血循環中相對較低瘦素水平的肥胖患者，即部分性瘦素缺乏症，對瘦素補充治療有效呢？

印度一項關於肥胖的縱向研究中，在 2 年內有些患者體重繼續增加，有些患者則無顯著變化，體重繼續增加的患者其血循環瘦素水平較低，符合上述假設，對於這類患者瘦素補充治療可能有效。

而 Amgen 公司 20 年前的臨床研究在重新分析後發現，那些瘦素水平在最低 10th 百分位數區間內的肥胖患者相對於安慰劑組可從瘦素補充治療中獲益，減重程度與瘦素缺乏程度密切相關。

上述這些發現認為，使用瘦素類似物或瘦素受體激動劑可能對低瘦素水平肥胖患者具有一定治療作用，儘管這類患者佔比較低，但全球肥胖人群越來越龐大，仍有研發價值。

2. 脂肪代謝障礙

另外一些研究發現，脂肪萎縮而非脂肪過量患者可從瘦素補充治療獲益。

脂肪代謝障礙是一種相對比較少見的疾病，由於脂肪萎縮導致血循環內瘦素水平降低，而脂肪缺乏和低瘦素水平可促進代謝功能紊亂，包括高甘油三酯、嚴重脂肪肝、胰島素抵抗，大部分患者糖耐量受損。瘦素補充治療對脂肪代謝障礙具有顯著代謝獲益，目前已被 FDA 獲批這一適應症。

3. 糖尿病

對於伴有肥胖的新診斷 2 型糖尿病患者，瘦素治療 2 周未對脂肪含量或糖代謝/胰島素敏感性產生獲益。

但在 1 型糖尿病小鼠模型中，瘦素反而能夠降低血糖，且獨立於胰島素作用。可能是機製為，瘦素能夠抑製糖原分解，並拮抗下丘腦-垂體-腎上腺軸作用。

但在 1 型糖尿病患者中，瘦素類似物治療 12～20 周未產生降糖作用，但對體重和胰島素用量有一定獲益。

圖：瘦素作用生理學機製圖

在（A）限制食物或飢餓狀態時，低瘦素水平可促進食慾，降低能量消耗，抑制下丘腦-垂體-性腺軸/腎上腺軸以及交感神經系統功能活性。在（B）進食後，飢餓感消失，交感神經系統興奮，下丘腦-垂體-性腺軸/腎上腺軸功能恢復。

在（C）進食過量時，可能出現兩種瘦素反應模式：（D）增加瘦素水平可發揮其脂肪分解作用，並通過下丘腦中樞進一步抑制食慾和/或提高交感神經活性，達到減重效果，此時瘦素水平降低。

（E）更常見，瘦素水平隨肥胖程度進一步升高（瘦素作用已經飽和），瘦素抵抗狀態加重，作用甚微或無法發揮抑制食慾、提高交感神經活性作用，也就無法起到減重效果。

總結述評

距瘦素被發現已經 24 年，大量的學術研究闡釋了瘦素在糖脂代謝、進食/飢餓、能量調控方面的潛在作用機制。

但瘦素的臨床應用之路不像胰島素那樣平坦、簡單，到目前為止其臨床價值遠遠沒有體現出來。

除了對極其罕見的瘦素缺乏症和較為少見的脂肪代謝障礙患者有明確而顯著的作用外，對於通常的肥胖、糖尿病等均難以產生治療效果。

然而，科學界並沒有放棄對瘦素及其相關激素、調控機制更加深入的探索，或許在不久的將來，對於瘦素所涉及的中樞代謝通路將得到更全面、更明確的解讀，最終可以應用於全世界日益泛濫的糖脂代謝性疾病。

編輯 | 玥廷

題圖 | 站酷海洛

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