2019年5月HIV研究亮點進展

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谷 君 說

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。

2019年5月HIV研究亮點進展

文/towersimper

1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。

即將過去的5月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

Adv Sci：我國科學家發現砒霜或可用於治療HIV感染

doi:10.1002/advs.201900319

在一項新的研究中，來自中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州醫科大學廣州第八人民醫院、中山大學和英國倫敦國王學院的研究人員證實作為一種砷類礦物質，臨床上已被批准用於治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的三氧化二砷（砒霜的主要成分）能夠重新激活來自HIV-1感染者和受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的獼猴的CD4 T細胞中的潛伏前病毒（provirus，也譯為原病毒），而且不會發生全身T細胞活化和炎症反應。相關研究結果近期發表在Advanced Science期刊上，論文標題為「Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV‐Infected Macaques 」。

在這項使用遭受SIVmac239慢性感染的獼猴的概念驗證研究中，三氧化二砷與ART治療聯合使用延遲了ART治療停止後的病毒反彈，減少了CD4 T細胞中整合的SIV DNA拷貝，並恢復了體內CD4 T細胞數量。最重要的是，一半的接受三氧化二砷治療的獼猴在ART治療停止後至少80天內未顯示血漿中可檢測到的病毒反彈。從機制上講，這項新的研究表明CD4 T細胞的CD4受體和CCR輔助受體在三氧化二砷治療後受到顯著下調，這就降低了前病毒重新激活後對感染的易感性。此外，三氧化二砷治療後SIV特異性免疫反應的增加可能有助於抑制病毒反彈。

Science子刊：早期抗逆轉錄病毒治療可能保留針對HIV的關鍵免疫反應

doi:10.1126/scitranslmed.aau0528

在HIV病毒感染的最早階段進行聯合抗逆轉錄病毒（ART）治療可能產生功能性CD8「殺傷」T細胞並維持CD4輔助性T細胞作為這種病毒的主要靶標。來自美國麻省總醫院-麻省理工學院-哈佛大學拉根研究所的研究人員在一項新的研究中描述了他們在有風險感染上這種病毒的南非女性中的研究結果。相關研究結果發表在2019年5月22日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Augmentation of HIV-specific T cell function by immediate treatment of hyperacute HIV-1 infection」。

論文通訊作者、拉根研究所主任Bruce Walker博士說，「從某種意義上說，這項研究表明限制免疫系統遇到的病毒數量能夠刺激更強大的CD8 T細胞反應，從而導致長期免疫記憶的產生。這些結果對HIV疫苗的開發有影響，這是因為針對HIV的這種功能性免疫反應是我們從疫苗中需要的。」

Cell Rep：猴流感病毒未來可用於HIV疫苗的開發

doi:10.1016/j.celrep.2019.04.082

來自加利福尼亞州Scripps Research in La Jolla研究所一項新研究表明，一種可以感染猴子和猿的猴猿免疫缺陷病毒（SIV）的蛋白質具有開發抗人類免疫缺陷病毒（HIV）疫苗的潛力。在5月21日出版的Cell Reports上發表的這項研究中，斯克里普斯研究的科學家們發現，SIV的外包膜蛋白Env與HIV的Env共享一個關鍵結構，使SIV Env成為未來艾滋病毒感染疫苗的潛在組成部分。並且用SIV Env蛋白接種小鼠可以引發中和多種HIV毒株感染的抗體。

設計病毒疫苗的傳統方法是使用弱化或工程化的病毒作為「免疫原」，刺激免疫系統產生保護性抗體。然而，病毒在感染期間迅速突變其外層結構，不斷產生新的菌株或變體，可以逃避針對先前變體產生的抗體。以往開發針對一種類型艾滋病病毒株的疫苗對將來可能遇到的其它艾滋病毒毒株都無效。作為一種替代方法，Burton的小組和其他人希望設計艾滋病疫苗，將抗體應答集中在病毒的少數真正易受攻擊的部位。這些易受攻擊的病毒結構被稱作「廣譜性中和表位」。由於該結構在病毒進化過程中相對保守，因此在實際應用中具有重要的價值。但這些結構往往隱藏在不易暴露的區域，因此開發識別該表位的疫苗具有不小的挑戰性。

SIV Env似乎是一種潛在的良好免疫原，因為它具有廣泛的中和表位V2-Apex，與HIV Env上的對應物幾乎相同，但其他方面幾乎沒有相似之處。Andrabi及其同事設計了一種穩定的獨立版本的SIV Env--一種通常由病毒外膜支持的三部分「三聚體」結構，接近人類HIV。結果表明，在四周內接種SIV Env三聚體兩次，引發了對HIV V2-Apex的所需的，狹窄靶向的抗體反應。抗體反應能夠中和幾種HIV分離株;使用HIV Env三聚體添加加強接種使得HIV中和反應更加廣泛。

Nature：非洲國家內艾滋病毒/艾滋病發病率的「驚人」差異

doi:10.1038/s41586-019-1200-9

儘管自2000年以來抗逆轉錄病毒治療（ART）範圍迅速擴大，但根據全球疾病負擔的數據，艾滋病毒/艾滋病仍然是撒哈拉以南非洲最常見的死亡原因。

一份新的研究揭示了省級和地區級艾滋病毒流行率的顯著變化。該論文發表在《Nature》雜誌上，該文章提供了艾滋病毒流行率和艾滋病病毒感染者人數的精確地理估計，以確定醫療保健支持的優先領域，以減輕艾滋病毒的負擔。

「改變非洲艾滋病毒/艾滋病的發展軌跡要求我們繼續尋求更好的方法來了解這一流行病。本文件將支持決策者和醫療保健提供者在國家和國家以下各級定位艾滋病毒/艾滋病熱點，並將有助於指導智能稀缺資源用於診斷，預防和治療，「非洲疾病預防控制中心（非洲疾病預防控制中心）主任John Nkengasong博士說。

這項研究是在華盛頓大學健康指標與評估研究所（IHME）進行的，以撒哈拉以南非洲所有47個國家的相關數據進行分析。結果顯示，各國的流行率和流行率隨時間變化很大。

自2015年以來，世界衛生組織已向所有艾滋病病毒感染者推薦抗病毒治療，因為早期治療使他們能夠活得更長壽，更健康，並減少傳播病毒的可能性。據聯合國艾滋病規劃署稱，儘管抗逆轉錄病毒治療迅速擴大，但東非和南部非洲34％的人以及感染艾滋病毒的西非和中非60％的人目前尚未接受治療。人口增長和艾滋病毒感染持續高發，再加上艾滋病毒感染者（PLHIV）的預期壽命延長，導致撒哈拉以南非洲的艾滋病病毒感染者人數增加：2000年至2017年，15歲以上人口 - 即使艾滋病毒感染率下降，撒哈拉以南非洲地區49年艾滋病病毒感染者增加了300萬。

Cell：新的HIV疫苗遞送策略可增強保護性的免疫反應

doi:10.1016/j.cell.2019.04.012

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所、拉霍亞免疫學研究所和加州大學聖地亞哥分校等研究機構的研究人員報道一種新的HIV疫苗遞送策略似乎在臨床前模型中增強保護性的免疫反應。他們發現連續幾天小劑量接種HIV疫苗要比一次性接種全部劑量的相同疫苗誘導更強的免疫反應。相關研究結果於2019年5月9日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Slow Delivery Immunization Enhances HIV Neutralizing Antibody and Germinal Center Responses via Modulation of Immunodominance」。

一種類似的逐步增加疫苗接種劑量的方法在未來的臨床試驗中可能是一種遞送HIV疫苗的最佳方式。論文通訊作者、拉霍亞免疫學研究所疫苗發現部門Shane Crotty教授說道，「這篇論文展示了這種方法的力量。」

對這項新研究而言，Crotty和他的同事們比較了三種疫苗劑量策略，以便觀察是否有更好的機會促使中和抗體產生。來自美國耶基斯國家靈長動物研究中心的研究合作者在恆河猴中測試了這些策略，其中恆河猴是一種研究人體免疫系統如何應對HIV的最佳動物模型。

這些研究人員測試了三種疫苗接種策略：一種傳統的疫苗，其中這種疫苗是一次性注射；一種「滲透泵（osmotic pump）」策略，在這種策略中，植入物有點像定時釋放的藥丸緩慢地遞送疫苗；一種逐步增加劑量的策略，在這種策略中，動物每隔一天給予部分劑量的疫苗，持續12天。

正如Crotty所說，傳統的疫苗導致了一種可預測的「糟糕」的免疫反應，這種免疫反應以非中和性抗體為主。這項實驗隨後變得有趣。令所有人吃驚的是，後面兩種緩慢釋放的策略不僅導致更多的抗體，而且導致更好的抗體產生。

PLoS Biol：中國科學家評論 能天然抵禦HIV感染的基因編輯嬰兒真的好嗎？

doi:10.1371/journal.pbio.3000224

近日，一項刊登在國際雜誌PLoS Biology上的研究報告中，來自中國科學院的科學家們通過研究表示，對人類進行生殖細胞系基因編輯的首個報道案例是非常糟糕且有背倫理道德的。

文章中，研究者批評了去年在第二屆基因編輯世界峰會上中國研究者賀建奎發表的研究，即其描述了利用CRISPR/Cas9基因編輯技術來修改機體中CCR5基因，該基因編碼了一種HIV用於進入人體白細胞所需的特殊受體，CCR5基因在兩個胚胎中進行了修飾，最後兩個修飾後的女嬰誕生了，研究者認為，利用基因編輯技術製造出對HIV感染產生免疫的嬰兒對於其父親為HIV陽性是非常必要的。

本文研究中，研究者認為，上述項目在多個層面上存在誤解，通過已經建立的輔助生殖技術在孕期可以實現避免HIV的感染，而且在出生後通過共同的風險避免措施就能夠有效避免HIV的感染，儘管天然存在的CCR5突變與一些歐洲人群對HIV的抗感染有關，但該突變並不能有效阻斷所有HIV毒株的感染，而且目前尚沒有研究來闡明器對中國人群的潛在健康影響，而且賀建奎並未剔除詳細的計劃來追蹤嬰兒評估其後期的健康影響。

研究者認為，賀建奎的研究工作依賴於關於分子過程和基因編輯後果的具體假設，而這些假設是具有爭議性的，此外，其科學的質量並不是合格的，因為有些實驗缺乏適當的複製，而且其對脫靶的分析也並不充分。賀建奎及其團隊的行為嚴重違背了中國的法規及國際科學界達成的共識，研究者Haoyi Wang表示，我們對此表示強烈潛在，因為其行為在科學和道德上都是非常不負責任的，有關機構應該對此進行深入調查並發布相關數據，後期還應該通過明確和嚴格的法律規定來規範未來科學家們對人類生殖細胞系所進行的基因編輯實驗研究。

Front Immunol：新藥物可治療HIV感染引發的粘膜損傷

doi:10.3389/fimmu.2019.00264

陰道殺菌劑可以預防女性中HIV-1的性傳播，具有拯救生命和幫助阻止流行病的巨大潛力。但微生物的微妙環境自然地定居在陰道內並保持健康的粘膜屏障，這使得尋找這種殺微生物劑具有挑戰性，阻礙了臨床實驗的開展。

由Raina Fichorova博士領導的布萊根婦女醫院的研究人員在生物工程陰道組織上測試了一種實驗室製造的天然蛋白質（人類表面活性蛋白D或rfhSP-D的重組片段） ，免疫細胞和微生物，以確定候選藥物是否可以幫助安全地預防HIV傳播。該研究小組在Frontiers in Immunology上發表的一篇論文中報道了該技術在臨床前測試中的成功，並將其確立為有前途的抗HIV-1陰道殺菌劑。

「要找到一種能夠最有效地幫助免疫系統而不會產生不良反應的新葯是一項艱巨的任務，需要對粘膜生態系統和生物技術知識有基本的了解，」布萊格姆實驗室主任，醫學博士，醫學博士Raina Fichorova說：「我們的團隊能夠結合這兩個領域的專業知識來開展這項工作，並為rfhSP-D作為外用抗HIV殺菌劑的臨床試驗奠定了堅實的基礎。」

Fichorova及其同事發現候選藥物rfhSP-D不僅可以預防HIV傳播，還可以逆轉病毒存在時陰道組織的遺傳特徵。該分子有助於維持陰道組織的完整性並抑制促炎反應，防止病毒獲得立足點。此外，多項臨床前試驗表明，該分子可以安全地應用，而不會改變天然存在的細菌，如乳酸桿菌或破壞陰道粘膜。

Lancet：臨床研究表明抗逆轉錄病毒治療可抑制HIV傳播

doi:10.1016/S0140-6736(19)30418-0; doi:10.1016/S0140-6736(19)30701-9

在一項新的稱為PARTNER的臨床研究中，來自英國、德國、西班牙、法國、瑞士、丹麥、奧地利、芬蘭、荷蘭、瑞典、義大利和比利時的研究人員報道在782對男同性戀伴侶中，對每對男同性戀伴侶而言，有一人是HIV陽性的，並且接受抗逆轉錄病毒藥物（ART）治療，結果就是沒有人在不使用避孕套的性行為中將HIV病毒傳染給HIV呈陰性的伴侶。相關研究結果於2019年5月2日在線發表在Lancet期刊上，論文標題為「Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a multicentre, prospective, observational study」。他們在論文中寫道，「當HIV病毒載量受到抑制時，在男同性戀中通過不使用避孕套的性行為傳播HIV的風險實際上是零。」

在這項新的研究中報道的PARTNER臨床研究分為兩個階段進行：PARTNER1招募HIV血清檢查結果不一致（在每對伴侶中，一個伴侶感染上HIV並且接受抗逆轉錄病毒藥物治療，另一個則沒有感染上HIV）的異性戀伴侶和同性戀伴侶；PARTNER1僅招募HIV血清檢查結果不一致的男同性戀伴侶。這些研究人員對這些臨床試驗參與者進行了平均兩年的隨訪，在此期間，這些參與者報道了他們是否發生了不使用避孕套的性行為。儘管在這項臨床研究期間，有15名HIV陰性男性確實感染上HIV，但是這些研究人員在報道中證實基因檢測結果表明所感染的HIV病毒毒株來自其他性伴侶感染的不同毒株。

專家們表示，更廣泛的檢測和治療是降低HIV感染病例數量的必要途徑。針對這項臨床研究在Lancet期刊上發表一篇評論文章的美國北卡羅來納大學研究員Myron Cohen（未參與這項臨床研究）說道，「這些重要的結果有助於激勵和挑戰著我們。」Cohen說，在獲取醫學資源之外，還有恐懼、恥辱、同性戀恐懼症和其他社會力量阻止更多人接受治療。

PLoS Pathog：中性粒細胞較長的壽命或會驅動HIV相關的腸道炎症

doi:10.1371/journal.ppat.1007672

近日，一項刊登在國際雜誌PLOS Pathogens上的研究報告中，來自邁阿密大學的科學家們通過研究發現，中性粒細胞存活率的增加與HIV感染個體機體中腸道微生物組的改變直接相關，此外研究者還發現，益生菌乳酸菌或會降低中性粒細胞的壽命，或有望作為一種有效的治療策略來降低HIV感染個體機體中的腸道炎症表現。

HIV感染會導致機體出現慢性免疫激活，其會增加個體患其它疾病甚至過早死亡的風險，而且還與感染者胃腸道損傷直接相關，中性粒細胞常常會參與到其它胃腸道疾病的組織損傷中，但目前研究人員並不清楚是否中性粒細胞會促進HIV感染個體的胃腸道損傷，這項研究中，研究人員就通過對接受治療的HIV感染者機體中胃腸道組織中與其它白細胞相關的中性粒細胞進行量化分析或能解決了這一空白。

研究者指出，HIV感染者胃腸道組織中的中性粒細胞往往有著較長的壽命，因此，增加中性粒細胞的壽命或會促進其在結直腸組織中的積累，這就表明，中性粒細胞的壽命或許是治療HIV感染者腸道炎症的一種新型靶點。此外，定植在胃腸道組織中的不同細菌也會改變中性粒細胞的壽命，尤其是，乳酸菌會降低中性粒細胞的存活期及細胞頻率，這對於降低HIV核其它慢性炎性疾病中中性粒細胞驅動的炎症表現具有非常重要的治療意義。

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