從毒蜥蜴，到一周一次的傳奇降糖葯丨Dr.Why
原創： Why君 DrWhy 1周前
一個世紀以前，班廷將胰島素用到了糖尿病的治療上，揭開了人類攻克糖尿病的歷史巨幕。
在糖尿病治療領域，不乏那些傳奇的故事，而形形色色的降糖葯背後也有許多故事。
比如，從蘋果樹皮中「孕育」出的那些被稱作「格列凈」的SGLT2抑製劑；再比如，從毒蜥蜴身上找到的GLP-1受體激動劑。
百泌達和百達揚是最早獲批的此類藥物，已有近20萬中國糖尿病患者使用，如果能順利進入到醫保的行列，這將
接下來，我們就來一起看看，這經典的GLP-1受體激動劑到底是怎樣一步步走到我們跟前的。
來自狗狗的靈感
19世紀下半葉，歐洲生理學家開始關注胰腺內外分泌的機制[1-3]。這段時間，內分泌學接連迎來了幾個重大突破。
一，證實了胰腺是糖尿病的起源部位[4]。二，1901年美國醫生Eugene opie將胰腺的兩個功能區分開了：胰腺的外分泌腺主要分泌胰液，調節消化功能；內分泌腺是胰島，主要調節血糖。三，1905年科學家在胃腸道內發現了第一種動物激素——腸促胰液素[5]。
腸促胰液素，顧名思義，促進胰液的分泌。換句話說，腸促胰液素可以促進胰腺外分泌腺的分泌。這引起了科學家們的強烈好奇：既然胃腸道可以分泌促進胰腺外分泌的激素，那存不存在促進胰腺內分泌的激素呢？
胰腺 （圖源：everydayhealth.com）
20世紀20年代，隨著胰島素的發現，科學家們決定組成「陣線聯盟」，一起揭開胃腸分泌胰腺內分泌激素的秘密。
幸運的是，1930年比利時生理學家Jean La Barre 和他的同事在對十二指腸提取物進行實驗時發現了兩個有趣的現象[6]：一個是他們發現，腸促胰液素在複雜的狗狗實驗中刺激了狗狗胰腺內分泌腺的分泌；另一個是，十二指腸提取物中的某種成分降低了狗狗的血糖濃度，但對狗狗的胰腺外分泌腺沒有影響。
La Barre懷疑，狗狗血糖降低正是因為這種特殊成分刺激了胰島的分泌，於是，便把它命名為「腸促胰素」。除此之外，La Barre還提出了用腸促胰素來治療糖尿病的建議[7]。所以嚴格來說，用腸促胰素治療糖尿病的想法早在將近一個世紀以前就有了。只是從概念到被證實存在，科學家們又花了30多年的時間。
（圖源：nhl.com）
1964年，英國倫敦的實驗室[8]和美國丹佛的實驗室[9]各自獨立地證明，即使在血糖濃度相似的情況下，口服葡萄糖也比靜脈注射葡萄糖更能激發出更大的胰島素反應（其實，這種效應被稱為「腸促胰素效應」）。
這說明，腸道內確實含有胰島素刺激因子。換句話說，腸促胰素機制是存在的！
另闢蹊徑
不過科學家們的目的可不僅在此，他們決定乘勝追擊進一步探究腸促胰素的組成成分。
好在功夫不負有心人，80年代腸促胰素這層神秘的面紗終於被慢慢揭開。原來腸促胰素是人體內的一種腸源性激素，主要由胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）組成。在進食後，該類激素可促進胰島素分泌，發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，其中，GLP-1本身就具有適度的胰島素釋放活性[10]。
（圖源：diabetesdaily.com）
可降糖？聽上去蠻有價值的。只是，研究人員後來發現了一個很奇怪的現象：腸促胰素只在2型糖尿病患者體內出現了功能減退的現象，而在1型糖尿病患者體內正常。這是因為，1型糖尿病是由於胰島β細胞破壞，導致胰島素絕對缺乏造成的，所以從根源上講跟腸促胰素沒有關係。
這一現象，讓科學家提出了一個大膽的猜測：難道腸促胰素系統異常是2型糖尿病的發病機制之一？
如果真是這樣的話，用GLP-1來治療2型糖尿病可就不在話下了。順著這個思路，研究人員決定嘗試用GLP-1來治療2型糖尿病。只是，一個較為棘手的問題很快出現了：體內天然的GLP-1很容易被酶降解，半衰期僅有1-2分鐘[11]。這就意味著，如果直接用GLP-1來做葯，可能需要24小時一直不停地給患者輸液。想想這得多不實際呀。
（圖源：healthline.com）
即使巧婦還難為無米之炊呢，更何況這「曇花一現」的GLP-1？怎麼辦呢？倒也不是沒有辦法。如果能研發出一種GLP-1受體激動劑，豈不就可以增加GLP-1的活性了？
一次偶然的機會，研究人員發現生活在美國的一種毒蜥的唾液中含有許多具有生物活性的肽，其中一種名叫艾塞那肽的肽與GLP-1的結構極其相似，而且可以與人的GLP-1受體相結合。更不可思議的是，和GLP-1一樣，艾塞那肽也有調節血糖的能力，但是有別於GLP-1的部分結構，所以沒那麼容易讓酶切斷[12]，可以長時間發揮降糖效果。
這對於科學家們來說，無疑是天大的好消息。如果能將這種肽應用到人身上的話，GLP-1半衰期短的問題似乎就迎刃而解了。
想法真是好想法，2005年，科學家研發的第一個GLP-1受體激動劑誕生了，其有效成分就是艾塞那肽[13]。隨後，各種製藥公司也紛紛加入到了開發GLP-1受體激動劑的大軍。比如，利拉魯肽、利司那肽以及貝那魯肽等。
「聰明的降糖葯」
隨著人們生活水準的提高，這種曾被稱為「富貴病」的糖尿病患病率在全球範圍內正處於快速上升期，日益成為嚴重威脅人類健康的全球性慢性疾病[14]。
根據國際糖尿病聯盟的數據，2017年全球20-79歲的糖尿病患者達到了4.25億，其中，2型糖尿病約佔全球糖尿病總數的90%[15]。我國的形勢更加嚴峻，平均每9個成年人中，就有一人患2型糖尿病。
對患者來說，2型糖尿病本身或許並不可怕，隨之而來的各種併發症才是令人「聞糖喪膽」的原因之一！比如：糖尿病腎病，糖尿病眼部併發症，糖尿病心、腦血管病等等。調查顯示，在我國，73.2%的糖尿病患者伴有一種或多種慢性併發症。
圖源：empowher.com
其實，糖尿病患者血糖控制不佳的原因有很多，高頻次的給藥方式極大地降低患者用藥依從性，是造成血糖結局差的關鍵因素之一。因此儘可能地減少每日給葯次數，降低糖尿病患者用藥負擔，已成為當前臨床工作者解決血糖達標率低的重要考慮因素。
目前，市場上的降糖藥物中，百泌達（艾塞那肽注射液）、百達揚（注射用艾塞那肽微球）在這方面則表現出了一定的優勢。
其中，百泌達除可有效降低患者的血糖外，還可3年持續減重5.3kg，腰圍減少5%。因此，特別適合作為合併中心型肥胖的2型糖尿病患者起始注射的第一針治療藥物[16]。
百達揚則屬於GLP-1受體激動劑周劑，通過採用微球技術持續提供穩態艾塞那肽血葯濃度，發揮長效強力的降糖作用，是我國首個一周一次給葯的GLP-1藥物，顛覆了傳統的給葯模式，開啟了一周一劑的時代。隨訪7年發現，53%的患者在使用百達揚期間無需增加其他降糖藥物，且嚴重低血糖發生率為0[17]。
作為在全球和中國首個上市的GLP-1受體激動劑，百泌達和百達揚為中國糖尿病防治積累了大量臨床經驗。在近期國家醫保目錄調整中，如果這兩款葯能通過醫保談判，眾多2型糖尿病患者又多了一個高性價比的選擇。
參考文獻：
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3.Bayliss W M, Starling E H. On the causation of the so-called 『peripheral reflex secretion』of the pancreas.(Preliminary communication.)[J]. Proceedings of the Royal Society of London, 1902, 69(451-458): 352-353.
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16.Gallwitz B, B?hmer M, Segiet T, et al. Exenatide twice daily versus premixed insulin aspart 70/30 in metformin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized 26-week study on glycemic control and hypoglycemia[J]. Diabetes care, 2011, 34(3): 604-606.
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