兩支團隊探索人生第一場流感對免疫系統的影響

　　來源：Nature自然科研

　　免疫印跡或能為疫苗研發提供新線索。

　　近日美國國立衛生研究院（NIH）批准兩項大型撥款，用於資助首批關於嬰兒首次接觸流感將對其免疫系統造成何種影響的大規模長期研究。研究人員將從嬰兒出生開始對其進行長期追蹤，以確定早年留下的免疫印記會對個體未來應對不同流感病毒株的能力產生何種影響。

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　　這些研究還有助於解釋為何流感疫苗的效果具有個體差異，以及如果孩子在接種減毒流感疫苗前就接觸了野生型的流感病毒，其產生的保護力是否更加強大持久。更進一步，這些研究的結果或能為開發通用流感疫苗提供線索，通用流感疫苗能夠對大部分季節性流感病毒株產生終生抵抗力。

　　美國聖裘德兒童研究醫院的免疫學家Paul Thomas和密歇根大學安娜堡分校的流行病學家Aubree Gordon聯合組建了一支團隊，獲得了NIH下屬的美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）為期7年、總計3500萬美元的資助。該團隊將在尼加拉瓜、美國洛杉磯和紐西蘭惠靈頓建立長期跟進的嬰兒隊列。辛辛那提兒童醫院醫療中心的流行病學家Mary Allen Staat領導的團隊則獲得了另一項資助，為期7年，共計3100萬美元，該團隊將在墨西哥城和辛辛那提建立母嬰隊列。

　　流感疫苗「新靶點」

　　流感病毒不斷發生變異，每一季流行的病毒株均與之前的不同。因此每個新的流感流行季我們都不得不開發使用新的疫苗。現有的季節性流感疫苗效果並不理想，其保護力只能持續數月。

　　但童年時期首次接觸的流感病毒株卻可能影響個體在特定流感季節對當季流行流感病毒株和相關疫苗的反應。這就是所謂「印跡」：兒童時期初次遇到的病原體菌（病毒）株將在個體免疫系統上留下不可磨滅的痕迹，併產生對相近病毒（菌）株 的終生保護力——對後來遇到的其他病原體則無這種保護效果。這類免疫印記也使人們在接種相近病毒株的疫苗時產生的保護作用比接種非相近病毒株疫苗時更強。

　　不同流感流行季出生的嬰兒，他們接觸的病毒株是不一樣的，產生的免疫印跡也不一樣。因此，人群可以看做是大量對不同病毒株具有不同易感性的個體的集合。

　　「免疫印跡」學說讓科學家們對研發作用更持久、更廣泛的通用流感疫苗燃起了希望。「我認為NIAID將資金撥給旨在確定兒童流感接觸史如何影響個體未來對流感病毒的免疫反應的研究非常有意義。」賓夕法尼亞大學的病毒免疫學家Scott Hensley表示， 「這些研究或能揭示為何現有疫苗對部分人無效，並且這些研究成果很有可能為切實改進現有疫苗或研發新疫苗提供直接線索。」

　　抗原優先性

　　科學家對嬰兒產生流感免疫印記的確切機制不甚了解。其中一種理論叫做「抗原優先性」，即兒童時期接觸的病毒株在免疫反應中被賦予「優先」位置，而後來接觸的病毒株則被置於不那麼重要的位置。「儘管人們普遍認可 『免疫印跡』確有其事，但其背後的調控機制卻仍基本是一個黑匣子。」加拿大麥克馬斯特大學的流感免疫學研究人員Matthew Miller說。

　　這兩項大型嬰兒隊列研究將為解開印記秘密提供前所未有的機會。尤其值得一提的是尼加拉瓜，那裡已經擁有許多招募新生兒、收集分析樣本的平台，因為該地區是NIAID資助的尼加拉瓜兒童流感隊列研究（Nicaraguan Pediatric Influenza Cohort Study）的所在地，該研究自2011年以來一直在招募嬰兒以研究兒童流感的發病率和嚴重程度。因此，兒童流感隊列研究的負責人Gordon表示，她希望在7月前開始新項目的研究對象招募工作。

　　據Gordon介紹，他們的聯合團隊將在3個研究地點招募2，200-3，500名兒童，其中包括930名尼加拉瓜地區已被招募的嬰兒，當地存有其血液標本和詳細成長史。加州和紐西蘭的招募將持續三年，並在接受NIAID資助的7年間保持隨訪，但他們希望能夠找到更多資金進一步延長研究，直到孩子們進入青春期甚至更久之後。尼加拉瓜將在7年內進行持續招募，並隨訪至研究對象年滿15歲。

　　辛辛那提和墨西哥城各計劃招募1080名嬰兒，每年360人，持續3年，並在資助期間保持跟進。Staat也希望尋求更多資金延長隨訪時間。

　　單個免疫細胞RNA測序

　　研究人員將定期採集嬰兒的血液和其他樣品，使用最新開發的技術對樣品中的數十萬個細胞進行分類，隨後對單個免疫細胞的RNA進行測序，以跟蹤不同時間點以及接觸流感病毒時基因活動的變化規律。多虧這些技術革新，研究人員才得以對免疫細胞和免疫系統的其他組成進行深度全面的剖析。

　　科研人員能夠對同一個體不同時間採集的樣品進行分析——印跡事件發生前後、流感感染期間、流感康復期間、接種流感疫苗前後等。Thomas 希望通過這項研究建立兒童免疫系統對流感病毒及流感疫苗的反應模型，其中的主要決定因素便是兒童的流感病毒接觸史和接觸的流感病毒類型。「這項研究一旦成功，意義深遠。」Miller說。

　　兩個受資助團體已經開始相互接觸以尋求最好的合作方式。「我希望我們能夠通過合作互補，取得1+1>2的效果。」Staat說。

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