細胞表面受體概述

視頻： 2分鐘神經科學_受體和配體

細胞表面受體（膜受體，跨膜受體）是嵌入細胞質膜中的受體。 它們通過接收（結合）細胞外分子而在細胞信號傳導中起作用。 它們是專門的整合膜蛋白，允許細胞和細胞外空間之間的通信。 細胞外分子可以是激素，神經遞質，細胞因子，生長因子，細胞粘附分子或營養素; 它們與受體反應，誘導細胞代謝和活性的變化。 在信號轉導過程中，配體結合影響通過細胞膜的級聯化學變化。

G蛋白偶聯受體的七跨膜α-螺旋結構

目錄

1 結構和機制

1.1 機理

2 域

2.1 細胞外結構域

2.2 跨膜結構域

2.3 細胞內結構域

3 信號轉導

3.1 離子通道連接受體

3.2 酶聯受體

3.3 G蛋白偶聯受體

4 膜受體相關疾病

5 基於結構的藥物設計

5.1 其他例子

6 參考

結構和機制

許多膜受體是跨膜蛋白。有各種各樣的，包括糖蛋白和脂蛋白。[1]數百種不同的受體是已知的，還有更多的受體尚待研究。[2] [3]跨膜受體通常基於其三級（三維）結構分類。如果三維結構未知，則可以基於膜拓撲對它們進行分類。在最簡單的受體中，多肽鏈一旦穿過脂質雙層，而其他的，例如G蛋白偶聯受體，則交叉多達七次。每個細胞膜可以具有幾種膜受體，具有不同的表面分布。取決於膜和細胞功能的類型，單個受體也可以在不同的膜位置不同地分布。受體通常聚集在膜表面，而不是均勻分布。[4] [5]

機制

已經提出兩種模型來解釋跨膜受體的作用機制。

二聚化：二聚化模型表明在配體結合之前，受體以單體形式存在。當發生激動劑結合時，單體結合形成活性二聚體。

旋轉：與受體細胞外部分結合的配體誘導部分受體跨膜螺旋的旋轉（構象變化）。旋轉改變受體的哪些部分暴露在膜的細胞內側，改變受體如何與細胞內的其他蛋白質相互作用。[6]

域

E =細胞外空間

P =質膜

I =細胞內空間

質膜中的跨膜受體通常可分為三個部分。

細胞外結構域

細胞外結構域位於細胞或細胞器外部。如果多肽鏈穿過雙層數次，則外部結構域包含通過膜纏繞的環。根據定義，受體的主要功能是識別並響應一種配體。例如，神經遞質，激素或原子離子可以各自與細胞外結構域結合，作為與受體偶聯的配體。 Klotho是一種能夠識別配體（FGF23）的受體的酶。

跨膜結構域

兩種最豐富的跨膜受體類別是GPCR和單次跨膜蛋白。[7] [8]在一些受體中，例如煙鹼乙醯膽鹼受體，跨膜結構域通過膜或離子通道周圍形成蛋白質孔。在通過結合適當的配體激活細胞外結構域後，孔變得可被離子接近，然後離子擴散。在其他受體中，跨膜結構域在結合時經歷構象變化，其影響細胞內條件。在一些受體中，例如7TM超家族的成員，跨膜結構域包括配體結合口袋。

細胞內結構域

受體的細胞內（或細胞質）結構域與細胞或細胞器的內部相互作用，中繼信號。這種互動有兩條基本路徑：

細胞內結構域通過蛋白質 - 蛋白質相互作用與效應蛋白質相通，效應蛋白質又將信號傳遞到目的地。

對於酶聯受體，細胞內結構域具有酶活性。 通常，這是酪氨酸激酶活性。 酶活性也可歸因於與細胞內結構域相關的酶。

信號轉導

信號轉導的外部反應和內部反應（點擊放大）

通過膜受體的信號轉導過程涉及外部反應，其中配體結合膜受體，內部反應，其中細胞內反應被觸發。[9] [10]

通過膜受體的信號轉導需要四個部分：

細胞外信號傳導分子：細胞外信號傳導分子由一個細胞產生，並且至少能夠傳播到相鄰細胞。

受體蛋白：細胞必須具有細胞表面受體蛋白，其與信號分子結合併向內傳遞到細胞中。

細胞內信號蛋白：這些蛋白質將信號傳遞給細胞的細胞器。信號分子與受體蛋白的結合將激活啟動信號級聯的細胞內信號蛋白。

靶蛋白：當信號通路活躍並改變細胞的行為時，靶蛋白的構象或其他性質會發生改變。[10]

乙醯膽鹼受體的三種構象狀態（點擊放大）

膜受體主要由結構和功能分為3類：離子通道連接受體;酶聯受體;和G蛋白偶聯受體。

離子通道連接的受體具有陰離子和陽離子的離子通道，並構成大家族的多通跨膜蛋白。它們參與通常在諸如神經元的電活性細胞中發現的快速信號傳導事件。它們也稱為配體門控離子通道。離子通道的打開和關閉由神經遞質控制。

酶聯受體本身是酶，或直接激活相關酶。這些通常是單次通過的跨膜受體，受體的酶組分保持在細胞內。大多數酶聯受體是蛋白激酶或與蛋白激酶結合。

G蛋白偶聯受體是具有七個跨膜螺旋的完整膜蛋白。這些受體在激動劑結合後激活G蛋白，並且G蛋白介導對細胞內信號傳導途徑的受體作用。

離子通道連接受體

主要文章：配體門控離子通道

在神經元中的信號轉導事件期間，神經遞質與受體結合併改變蛋白質的構象。這打開了離子通道，允許細胞外離子進入細胞。質膜的離子滲透性發生改變，這將細胞外化學信號轉化為細胞內電信號，改變細胞的興奮性。[11]

乙醯膽鹼受體是與陽離子通道連接的受體。蛋白質由4個亞基組成：α，β，γ和δ亞基。有兩個α亞基，每個亞基具有一個乙醯膽鹼結合位點。該受體可以以三種構象存在。封閉和未佔據狀態是天然蛋白質構象。由於兩個乙醯膽鹼分子都與α亞基上的結合位點結合，因此受體的構象發生改變，門被打開，允許許多離子和小分子進入。然而，這種打開和佔用狀態僅持續較短的持續時間，然後門關閉，成為關閉和佔用狀態。兩個乙醯膽鹼分子很快就會從受體中解離出來，使其恢復到原生的封閉和未被佔領狀態。[12] [13]

酶聯受體

主要文章：酶聯受體

酶聯受體結構示意圖（IGF-1R結構）（點擊放大）

截至2009年，有6種已知類型的酶聯受體：受體酪氨酸激酶;酪氨酸激酶相關受體;受體樣酪氨酸磷酸酶;受體絲氨酸/蘇氨酸激酶;受體鳥苷酸環化酶和組氨酸激酶相關受體。受體酪氨酸激酶具有最大的種群和最廣泛的應用。這些分子中的大多數是生長因子的受體，如表皮生長因子（EGF），血小板衍生生長因子（PDGF），成纖維細胞生長因子（FGF），肝細胞生長因子（HGF），神經生長因子（NGF）和激素。如胰島素。大多數這些受體在與其配體結合後將二聚化，以激活進一步的信號轉導。例如，在表皮生長因子（EGF）受體與其配體EGF結合後，兩種受體二聚化，然後經歷每個受體分子的酶部分中酪氨酸殘基的磷酸化。這將激活酪氨酸激酶並催化進一步的細胞內反應。

G蛋白偶聯受體

主要文章：G蛋白偶聯受體

G蛋白偶聯受體包含大蛋白質跨膜受體家族。它們僅在真核生物中發現。[14]結合併激活這些受體的配體包括：光敏化合物，氣味，信息素，激素和神經遞質。它們的大小從小分子到肽和大蛋白質不等。 G蛋白偶聯受體參與許多疾病，因此是許多現代藥物的目標。[15]

有兩種主要的信號轉導途徑涉及G蛋白偶聯受體：cAMP信號通路和磷脂醯肌醇信號通路。[16]兩者都通過G蛋白激活介導。 G蛋白是三聚體蛋白，具有三個亞基，命名為α，β和γ。響應受體激活，α亞基釋放結合的鳥苷二磷酸（GDP），其被三磷酸鳥苷（GTP）取代，從而激活α亞基，然後α亞基從β和γ亞基解離。活化的α亞基可以進一步直接影響細胞內信號蛋白或靶功能蛋白。

膜受體相關疾病

如果膜受體變性或缺乏，則信號轉導可能受阻並引起疾病。一些疾病是由膜受體功能紊亂引起的。這是由於受體通過編碼和調節受體蛋白的基因的變化而缺乏或降解。膜受體TM4SF5影響肝細胞和肝細胞瘤的遷移[17]。此外，皮質NMDA受體影響膜的流動性，並在阿爾茨海默病中發生改變[18]。當細胞被無包膜病毒感染時，病毒首先與特定的膜受體結合，然後將其自身或亞病毒組分傳遞到細胞膜的細胞質側。在脊髓灰質炎病毒的情況下，體外已知與受體的相互作用引起構象重排，其釋放稱為VP4的病毒體蛋白.VP4的N末端是豆蔻醯化的，因此是疏水性的[肉豆蔻酸= CH3（CH2）12COOH]。提出由受體結合??誘導的構象變化導致肉豆蔻酸在VP4上的附著和RNA的通道的形成。

基於結構的藥物設計

基於結構的藥物設計的兩種策略的流程圖

主要文章：藥物設計

通過諸如X射線晶體學和NMR光譜學的方法，關於靶分子的3D結構的信息顯著增加，並且關於配體的結構信息也是如此。這推動了基於結構的藥物設計的快速發展。這些新葯中的一些靶向膜受體。目前基於結構的藥物設計方法可分為兩類。第一類是關於確定給定受體的配體。這通常通過資料庫查詢，生物物理模擬和化學庫的構建來完成。在每種情況下，篩選大量潛在的配體分子以找到適合受體結合口袋的那些。該方法通常被稱為基於配體的藥物設計。搜索資料庫的關鍵優勢在於它節省了獲得新的有效化合物的時間和能力。基於結構的藥物設計的另一種方法是關於組合映射配體，其被稱為基於受體的藥物設計。在這種情況下，通過以逐步方式組裝小塊，在結合袋的約束內設計配體分子。這些碎片可以是原子或分子。這種方法的關鍵優勢在於可以發現新穎的結構。[19] [20] [21]

丁香葉

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