首個阻止血管生成的貝伐珠單抗（安維汀）治療療腦膠質瘤

顱腦腫瘤其實是一種良性偏多的腫瘤，在美國，惡性腦瘤只佔全部腦瘤發病的三分之一[1]。

其實顱腦腫瘤整體的五年生存率達到35%，在美國與胃癌基本相當

（圖片來源：麻省理工學院）

但惡性腦瘤裡面卻有一半，屬於一種兇殘程度勝過「癌中之王」胰腺癌的癌症——膠質母細胞瘤（Glioblastoma）。要是給形形色色的癌症搞個金庸武俠世界那樣的戰力排名，它大概就是癌症當中的掃地僧吧。

敵人越強大，就越有了解的必要，知己知彼，才能百戰百勝嘛。本文就帶各位仔細解讀一下膠質母細胞瘤的「殺手檔案」吧。

不是「世外高人」，是真·癌中之王

看一種癌症有多致命，當然要看生存率數據。胰腺癌8%的五年生存率已經夠嚇人了，但比起膠質母細胞瘤，它還得往後站站——5年生存率5.6%，惡性腫瘤中最低的數字，冰冷而恐怖[1]。

當然，這個生存率是按照癌症的組織學分類進行的

要不是因為膠質母細胞瘤的發病率偏低，屬於罕見癌症的範疇，「癌中之王」的名號早就易主了。但是，膠質母細胞瘤是一種發病風險隨年齡增長而升高的疾病，隨著全球人口老齡化，它可能很快就不再罕見了。

患者被確診膠質母細胞瘤之後的生存期，一般只有13-15個月[2]，生存超過10年的患者只有不到1%。這已經夠殘酷了，但膠質母細胞瘤還有同樣無情的一面：患者想要有尊嚴有質量地活過餘生，幾乎是一件不可能完成的任務。

大腦，這個控制各種重要功能的中樞裡面多了個腫瘤，影響不明顯才是怪事。麻木無力、不能視物、情緒異常、記憶減退甚至是癲癇[3]，這些癥狀裡面挑出一個都會嚴重影響生活，別說一起出現了。

而且這種負擔，還不止會壓到患者身上。隨著病情進展，患者多數生活會無法自理，需要他人來照料，情緒和性格改變這些癥狀的影響，還很可能對患者和護理者雪上加霜，導致「一人患病，拖垮一家」。

照料患者是義務，但義務也會很痛苦

（圖片來源：哈佛大學）

冷酷無情的殺手，按說應該是天怒人怨，人人喊打才對。但面對膠質母細胞瘤，整個醫學界都有一種「有心殺賊，無力回天」的感覺。這又是怎麼一回事呢？

難攻不落之城

醫學界對抗膠質母細胞瘤，多年來一直是以手術切除為主，再結合放療和化療的綜合治療模式[4]。但膠質母細胞瘤要是這麼好對付，患者的5年生存率，就不會一直停在觸目 驚心的5%了。

手術刀畢竟殺不盡每一個癌細胞，幾乎所有的膠質母細胞瘤患者，在手術和綜合治療後都會複發[5]。別的癌症複發，換個化療方案也許能再戰，但化療藥物面對膠質母細胞瘤，簡直是屢戰屢敗。

通過血腦屏障、穿透緻密的細胞外基質到達腫瘤部位，對化療藥物就是巨大的挑戰[6-7]，而且膠質母細胞瘤的癌細胞，天生還有各種抵抗治療的機制，比如專門把化療葯排出細胞外，不讓化療葯起效的蛋白等。

因此直到今天，能用到膠質母細胞瘤中的化療葯，也只有替莫唑胺、洛莫司汀等寥寥幾種[3]，看著都寒酸。就連大紅大紫的免疫治療，在膠質母細胞瘤的治療上也是連連碰壁。

想打倒膠質母細胞瘤，要對付的可遠遠不止癌細胞

（圖片來源：Nature Review Clinical Oncology）

膠質母細胞瘤是典型的「冷腫瘤」，腫瘤微環境里存在很強的免疫抑制狀態，免疫細胞難以浸潤，即使得到激活，抗腫瘤的免疫反應也不強。不管是PD-1/L1抑製劑、CAR-T療法、腫瘤疫苗還是溶瘤病毒，都沒交出什麼亮眼的成果[8]。

跟肺癌這種治療有手術、化療、放療、靶向、免疫一堆選擇，都快湊齊滅霸寶石的癌種相比，膠質母細胞瘤的治療，還基本停留在手術+放化療三駕馬車的時代……等等，這句話似乎有點兒不嚴謹，因為有一種靶向葯可以用呢。

這種靶向葯，就是故事相當精彩的貝伐珠單抗（安維汀），它在2017年獲得了FDA的完全批准，用於複發性膠質母細胞瘤的治療。安維汀是靠著什麼，成為了膠質母細胞瘤靶向治療的「獨苗」呢？

難攻不落之城，總歸會被攻克的

（圖片來源：明尼蘇達大學）

小勝利背後的大學問

精準打擊的靶向治療，當然早就被醫生們想到用來對付膠質母細胞瘤了，但想到不等於能做到。想要精確打擊，就需要精確制導的目標，還有可用的彈藥。

著名的癌症基因組圖譜計劃（TCGA）在2006年啟動，選中的頭一個目標就是膠質母細胞瘤，但分析結果卻讓人失望——膠質母細胞瘤的核心信號通路和基因表達，多數還不能靶向治療[9-10]。

少數可用的靶點，治療探索也不順利，比如靶向EGFR治療膠質母細胞瘤就栽了不少跟頭[11]。不過，安維汀在美國獲批上市後不久，就有人提出用它來進攻膠質母細胞瘤，並且還在臨床上取得了不錯的初步效果[12]。

安維汀見效的原因並不複雜：膠質母細胞瘤有著極強的生成新血管的能力，而安維汀靶向的目標VEGF，正是血管生成過程中的關鍵調控分子[13]。

原理不複雜的事兒有很多，但見效可不那麼容易

（圖片來源：《新英格蘭醫學雜誌》）

2009年，基於兩項II期臨床試驗中20-25%的客觀緩解率（ORR），FDA有條件地批准了安維汀在複發性膠質母細胞瘤中的應用[14]。這也反映了當時臨床上對新療法的需求有多迫切，讓素來鐵面的FDA不等III期試驗，就亮了綠燈。

安維汀的獲批，打破了複發性膠質母細胞瘤靶向治療的僵局，給很多無藥可救的患者帶來了新的選擇。當然安維汀並沒有止步於此，獲批不久之後，聯合治療試驗就上馬了。

2011年啟動的EORTC 26101試驗，就給安維汀配上了膠質母細胞瘤中常用的二線化療葯洛莫司汀當搭檔。總體生存期（OS）是試驗的主要終點，但無進展生存期（PFS）、患者生活質量和神經認知功能等許多指標也在考量之內。

腦瘤治療的臨床試驗，往往要有五六項次要終點

（圖片來源：National Ovarian Cancer Coalition）

試驗結果顯示，安維汀+洛莫司汀的聯合治療組，患者9.1個月的OS並沒有比洛莫司汀單獨治療的8.6個月顯著延長，但在次要終點之一的PFS上，聯合治療的4.2個月卻明顯高過洛莫司汀的1.5個月[16]。

根據延長PFS的效果，FDA在2017年正式全面批准聯合方案，用於複發性膠質母細胞瘤的治療。這有點類似靶向EGFR的一代藥物在肺癌治療中的情況，當治療難度大時，延緩病情進展讓患者獲益，就已經相當不易啦。

聯合治療在延長PFS的同時，沒有以患者的生活質量和認知功能下降為代價。而從糖皮質激素的用量來看，聯合治療組51.0%的患者用量至少可以減少50%，23.1%可以停止使用，而單葯治療組分別為25.7%和12.2%[16]。

這些數字在臨床醫生的眼中可很有價值，因為醫生們往往需要動用糖皮質激素，來給膠質母細胞瘤患者緩解癥狀，激素用得少了，說明患者的癥狀在安維汀加入之後，被控制得更好了，生活質量能更長時間保持相對的穩定。

穩定住質量，對膠質母細胞瘤的治療就不容易了，總比手術強

（圖片來源：美國癌症協會）

對於複發性膠質母細胞瘤患者來說，保持無進展生存期的生活質量和認知能力至關重要。面對這種久攻不破的極惡性腫瘤，如何讓患者在家屬的陪伴下，獲得更有尊嚴，更少痛苦的生存是臨床醫生最關注的點之一。

延緩病情進展，保持生活質量，兩大優勢讓安維汀+洛莫司汀的聯合治療方案，被列入了美國NCCN、歐洲EANO/ESMO等多個權威的膠質母細胞瘤治療指南，作為複發性膠質母細胞瘤患者的常用，甚至是首選療法[17]。

當然，這種小勝利還不意味著安維汀會就此止步，尤其是在免疫治療、抗體偶聯藥物等全新治療選擇湧現的今天，經典的安維汀也許還能亮出意想不到的良好效果，這就有待臨床探索的進一步深化了。

努力不一定成功，但不努力一定會失敗的，最致命的腦瘤總有一天會被攻克，有安維汀這樣的前赴，才能讓後繼者站在巨人的肩膀上闖出未來啊。

參考資料：

1. Ostrom Q T, Gittleman H, Truitt G, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015[J]. Neuro-oncology, 2018, 20(suppl_4): iv1-iv86.

2. Stupp R, Brada M, Van Den Bent M J, et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(suppl_3): iii93-iii101.

3. Alexander B M, Cloughesy T F. Adult glioblastoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(21): 2402-2409.

4. Yabroff K R, Harlan L, Zeruto C, et al. Patterns of care and survival for patients with glioblastoma multiforme diagnosed during 2006[J]. Neuro-oncology, 2012, 14(3): 351-359.

5. Geraldo L H M, Garcia C, Da Fonseca A C C, et al. Glioblastoma Therapy in the Age of Molecular Medicine[J]. Trends in Cancer, 2019, 5(1): 46-65.

6. Aldape K, Brindle K M, Chesler L, et al. Challenges to curing primary brain tumours[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019.

7. Shergalis A, Bankhead A, Luesakul U, et al. Current challenges and opportunities in treating glioblastoma[J]. Pharmacological Reviews, 2018, 70(3): 412-445.

8. Lim M, Xia Y, Bettegowda C, et al. Current state of immunotherapy for glioblastoma[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(7): 422-442.

9. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways[J]. Nature, 2008, 455(7216): 1061.

10. Brennan C W, Verhaak R G W, McKenna A, et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma[J]. Cell, 2013, 155(2): 462-477.

11. Touat M, Idbaih A, Sanson M, et al. Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(7): 1457-1472.

12. Kim M M, Umemura Y, Leung D. Bevacizumab and glioblastoma: Past, present, and future directions[J]. The Cancer Journal, 2018, 24(4): 180-186.

13. Das S, Marsden P A. Angiogenesis in glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(16): 1561-1563.

14. Cohen M H, Shen Y L, Keegan P, et al. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin?) as treatment of recurrent glioblastoma multiforme[J]. The Oncologist, 2009, 14(11): 1131-1138.

15. Taylor J W, Molinaro A M, Butowski N, et al. Clinical trial endpoints for patients with gliomas[J]. Neuro-Oncology Practice, 2017, 4(4): 201-208.

16. Wick W, Gorlia T, Bendszus M, et al. Lomustine and bevacizumab in progressive glioblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1954-1963.

17. Weller M, Van Den Bent M, Tonn J C, et al. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(6): e315-e329.

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