Kras G12C抑製劑數據公布，頭號致癌基因有望找到靶點！

Kras，這是一個號稱「不可成藥」的最強癌基因。近日，在芝加哥舉行的ASCO年會上，人們似乎看到了降服它的曙光。

6月3日，安進（AMGN）在ASCO年會上口頭公布了Kras G12C抑製劑AMG 510的1期臨床試驗數據。這是首款進入臨床階段的Kras G12C抑製劑，在作為單一療法施用時，AMG 510顯示出抗腫瘤活性的潛力。

該研究招募了涉及不同癌種的35名Kras G12C突變患者（14例非小細胞肺癌、19例結腸直腸癌和2例其他類型腫瘤），患者既往接受過≥2線治療。

試驗主要終點是安全性，關鍵的次要終點包括葯代動力學、客觀反應率（每6周評估一次）、反應持續時間和無進展生存期。患者按照給藥劑量分為4個隊列，分別給予AMG 510每日1次180、360、720、960mg。

試驗結果顯示，10例可評估的非小細胞肺癌患者中，5例患者達到部分緩解，另外4例患者疾病穩定，疾病控制率為90％。數據截止前，5例部分緩解患者已經治療7.3-27.4周，並且仍在接受治療。其中有1例部分緩解患者在數據截止後病情繼續改善，在第18周獲得完全緩解。

此外，18例可評估的結腸直腸癌患者中，13例疾病穩定，且大多數患者是接受180mg或360mg劑量水平的藥物。截止目前，26例患者仍在繼續治療，9例患者已終止治療。

安全性方面，在該項I期研究所測試的4個劑量水平下，未發現AMG 510的劑量限制性毒性。AMG 510治療相關的不良事件主要是1級輕微，發生率68%。有2例3級治療相關不良事件，包括貧血和腹瀉。未見4級以上嚴重治療相關不良事件。

RAS是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因，最早在兩種鼠肉瘤病毒中被發現。RAS基因家族有三個成員，分別是Hras、Kras、Nras。

在人類腫瘤中，Kras突變最為常見，約佔85%。先前研究表明，Kras突變之所以能致癌，是因為第12號密碼子發生了錯義突變，改變了Kras蛋白質的結構並使其一直處於激活狀態。

據統計，有11%-16%的肺腺癌病例中存在Kras G12C突變。胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌、膽管癌里也有一部分是Kras 突變導致。

然而，距離首次發現Kras致癌基因已過去三十餘年，EGFR、BCL等常見原癌基因的靶向藥物已歷經數代，針對Kras的靶向葯卻始終未能成功研發出來，這讓Kras也從此被扣上了「不可成藥」的帽子。

可喜的是，Kras G12C抑製劑AMG 510在1期臨床試驗中帶來了振奮人心的消息。通過對Kras的解碼，研究人員們發現了其蛋白表面一個隱藏的「溝槽」，這也讓靶向Kras成為可能。

「通過與突變的Kras蛋白上的半胱氨酸發生不可逆結合，使Kras進入失活狀態。由於AMG 510對Kras G12C有高度選擇性，我們相信AMG 510無論是作為單葯，還是與其他靶向療法和免疫療法進行組合，都有望帶來高度的治療潛力。」安進研發執行副總裁大衛·里斯解釋道。

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