新發布尼亞病毒與宿主幹擾素系統互作研究新進展

近期，中國科學院武漢病毒研究所研究員王華林學科組在新發布尼亞病毒與宿主幹擾素系統相互作用研究方面取得系列進展，兩項研究成果分別發表在Journal of Biological Chemistry（《生物化學雜誌》）和Frontiers in Immunology（《免疫學前沿》）雜誌上。研究發現了SFTSV和HRTV為代表的新發烈性布尼亞病毒對干擾素系統的拮抗作用相關機制，拓展了對新發烈性布尼亞病毒與宿主互作機理的認識，為進一步闡釋病毒感染與致病機理提供了重要線索，並將有利於疫苗及特異性抗病毒藥物的研發。

發熱伴血小板減少綜合征病毒（severe fever with thrombocytopenia syndromevirus，SFTSV）是首先在我國被分離鑒定的一種新型布尼亞病毒；發現SFTSV後不久，科學家於2012年在美國中東部地區分離鑒定了另一種與SFTSV有顯著同源關係的新布尼亞病毒，即Heartland virus（HRTV）。這兩種新布尼亞病毒均可感染人類並導致出血熱樣的急性傳染病。

在前期研究中，王華林學科組發現SFTSV可利用其非結構蛋白NSs與病毒包涵體「監獄」阻斷宿主固有免疫響應（Ninget al., 2014, JMCB; Ning et al., 2015, JVI），而HRTV儘管不能誘導包涵體形成，但可以通過其非結構蛋白NSs介導激酶與轉錄因子的分子空間位阻抑制I型干擾素等抗病毒蛋白表達（Ning et al., 2017, JBC）。

在第一項研究中，該團隊繼續對HRTV與I型和III型干擾素下游信號分子的相互作用開展了功能和機制分析，發現HRTV一方面可利用NSs介導分子空間位阻阻斷轉錄因子STAT2的磷酸化激活和入核，另一方面可能通過劫持宿主免疫反應的負反饋調節機制，誘導另一個轉錄因子STAT1去磷酸化，從而高效破壞I型和III型干擾素下游信號過程，阻斷干擾素誘導的抗病毒基因表達。此項研究對SFTSV和HRTV的比較分析發現，儘管兩種病毒均可拮抗I型和III型干擾素信號轉導，但具體的分子機制存在若干明顯差異（圖1），反映了同源病毒對宿主生物學過程調控功能的保守性及機制的變異性。

圖1. HRTV和SFTSV對I型和III型干擾素信號的拮抗機制

I型和III型干擾素都是宿主抗病毒天然免疫系統的重要組分，具有強力並且廣譜的抗病毒作用，因此又被稱為「抗病毒干擾素」，而II型干擾素（只有一種亞型，即IFN-g）則具有特異性免疫調節功能以及顯著的抗真菌、細菌及其他寄生蟲活性，但僅對少數幾種病毒（在生理水平上）有顯著抑制活性。然而，很多病毒（包括上述SFTSV和HRTV）都進化了對I型和III型干擾素系統的拮抗能力，但病毒逃避II型干擾素系統的報道相對較少。

在第二項研究中，王華林學科組與研究員胡志紅、鄧菲以及華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院教授鄭昕團隊合作，在細胞及動物模型水平測試了SFTSV對II型干擾素的敏感性，發現IFN-g具有顯著的抗SFTSV活性，但在SFTSV感染完全建立以後，IFN-g的抗病毒活性大打折扣，暗示該病毒對IFN-g信號可能亦具有拮抗作用。此外，上述團隊通過蛋白質組學研究結合功能與機制分析發現，SFTSV可以特異性靶向IFN-g信號通路中的轉錄因子，通過包涵體「劫持」並可能通過蛋白降解途徑清除細胞轉錄因子而阻斷IFN-g信號轉導（圖2）。

圖2. SFTSV與II型干擾素信號的相互作用模式圖

目前尚無針對SFTSV、HRTV或其相關病毒感染的特異性疫苗或抗病毒藥物，以SFTSV和HRTV為代表的新發烈性布尼亞病毒已在世界範圍內對公共健康造成嚴峻威脅。病毒對干擾素系統的拮抗作用可能與其感染和致病過程密切相關，上述研究發現拓展了對新發烈性布尼亞病毒與宿主互作機理的認識，為進一步闡釋病毒感染與致病機理提供了重要線索，並將有利於疫苗及特異性抗病毒藥物的研發。

1. Kuan Feng, Fei Deng, Zhihong Hu, Hualin Wang and Yun-Jia Ning*.Heartland virus antagonizes type I and III interferonantiviral signaling by inhibiting phosphorylation and nuclear translocation ofSTAT2 and STAT1. JBC. 2019.

2.Yun-Jia Ning, Qiong Mo, Kuan Feng, Yuan-QinMin, Mingyue Li, Dianhai Hou, Cheng Peng, Xin Zheng, Fei Deng, Zhihong Hu and Hualin Wang*.Interferon-γ-Directed Inhibition of a Novel High-Pathogenic Phlebovirus and Viral Antagonism of the Antiviral Signaling by Targeting STAT1.Front. Immunol., 28 May 2019

https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01182

2. 中科院官網：新發布尼亞病毒與宿主幹擾素系統互作研究獲系列進展

http://www.cas.cn/syky/201906/t20190605_4694246.shtml

本期編輯：Annabella

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