Nat Genet：表觀遺傳學研究揭示治療侵襲性癌症的新型聯合療法

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表觀遺傳過程通過調節細胞基因的活性，使細胞能夠對環境的變化做出反應。在基因激活中起關鍵作用的蛋白之一是BRD4，這是一種研究較透徹的"表觀遺傳學解讀器"，可與組蛋白和非組蛋白上的乙醯化賴氨酸殘基結合。為了測量細胞BRD4活性，奧地利科學院分子醫學CeMM研究中心的Stefan Kubicek實驗室在2016年生成了一個細胞報告系統。現在，研究人員用這個模型來測試大約23000個人類基因中的任何一個缺失是否產生類似於BRD4抑制的效果。令人驚訝的是，他們發現葉酸代謝與基因調控的相互作用。這項研究的參與者包括來自分子病理學研究所(IMP)和維也納醫科大學的科學家，相關研究結果現已發表在《Nature Genetics》雜誌上。

現代全基因組篩選技術使突變細胞群體的產生成為可能，每個細胞中都有一個基因被破壞。BRD4報告細胞使Stefan Kubicek在CeMM的實驗室能夠精確地從這些細胞群中選擇那些表現出BRD4被抑制的細胞。然後用下一代測序來確定哪些基因被關閉。Kubicek說："我們本以為能找到一種經典的表觀遺傳因素，所以我們更驚訝的是，最符合的基因竟然是MTHFD1。"這種酶參與葉酸代謝，之前從未發現這一過程與BRD4相關。此外，MTHFD1主要位於細胞質中，而BRD4位於細胞核中。

這些機緣巧合為第一作者Sara Sdelci提供了另一塊拼圖，證實了研究結果。在一次會議上，她遇到了來自IMP Johannes Zuber實驗室的Philipp Rathert，後者也在研究BRD4。Sara Sdelci說道："Philipp Rathert得到的數據顯示，MTHFD1也在物理上與BRD4結合。"在隨後的實驗中，她發現在細胞核中發現的MTHFD1蛋白的一小部分與BRD4相互作用。這種相互作用將MTHFD1吸收到DNA中，在DNA中這種酶參與基因調控。

Sara Sdelci的研究對BRD4依賴性腫瘤具有臨床意義。這包括攜帶導致BRD4過表達的基因異常的腫瘤，也包括BRD4通過其基因調控功能促進細胞生長的許多其他癌症。因此，製藥公司開發了高活性的BRD4抑製劑，目前正在臨床試驗中進行測試。

在臨床腫瘤學中，由於耐藥性的發展，單一化學製劑的單葯治療很少成功。葉酸代謝中BRD4與MTHFD1酶相互作用的發現，為腫瘤聯合治療和侵襲性腫瘤的治療提供了新的途徑。抗葉酸鹽是一種抑制葉酸循環的物質，已經在癌症治療和治療類風濕關節炎等疾病中使用了70多年。新的研究表明，抗葉酸鹽可以與BRD4抑製劑聯合使用，更有效地對抗腫瘤。研究結果也有助於對患者進行分類，以確保治療成功。Stefan Kubicek說："根據我們的研究結果，在最好的情況下，也可以根據患者的葉酸水平和基因選擇對BRD4抑製劑反應特別好的患者。"

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