天使綜合征的致病機制和其潛在藥物靶點研究獲進展

6月3日，《美國國家科學院院刊》在線發表了一篇題為《UBE3A介導PTPA的泛素化降解調控PP2A活性和樹突棘形態》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室熊志奇研究組與華東師範大學教授廖魯劍研究組合作完成。該研究描述了泛素連接酶UBE3A通過調控磷酸酶PP2A的激活因子PTPA的泛素化降解，進而影響磷酸酶活性的一條信號通路，並且揭示了該信號通路的異常是介導UBE3A缺失導致的天使綜合征的新的病理機制，為治療該疾病提供了新的藥物靶點。

UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) 通過對底物的泛素化修飾，來調節蛋白的水平與功能。在神經元中，UBE3A是一個印記基因：主要表達來自母方來源的等位基因，極少表達或不表達父方來源的等位基因。UBE3A母源等位基因的缺失會導致神經發育性疾病天使綜合征（Angelman syndrome，AS）。臨床特徵為發育遲緩、運動障礙、癲癇易感、智力障礙和面部表情異常等。與基因缺失相反，UBE3A基因重複或三拷貝則與孤獨症密切相關。因此，探究UBE3A在神經系統中的作用以及篩選其泛素化底物仍是了解和治療UBE3A相關疾病的關鍵突破口。

在該研究中，研究人員發現PP2A的活性在天使綜合征小鼠腦組織中顯著上調。相比之下，研究人員並沒有發現PP2A的各個亞基在蛋白水平和mRNA水平上的變化。研究者結合穩定同位素標記哺乳動物氨基酸以及定量質譜的策略，解析天使綜合征小鼠腦組織中發生變化的蛋白質。結果顯示，PP2A的激活因子PTPA在天使綜合征小鼠中顯著上調。泛素化反應以及質譜分析泛素化位點等實驗表明，PTPA是UBE3A的一個泛素化底物。天使綜合征小鼠模型中，PTPA的上升導致了PP2A催化亞基的甲基化水平上調，進而引起PP2A全酶組裝的增加，最終導致PP2A活性的上升。

在功能研究上，研究者發現在神經元中過表達PTPA部分模擬了天使綜合征小鼠的表型，表現為成熟樹突棘比例的下調。通過遺傳手段，降低天使綜合征小鼠中PTPA的水平，挽救了該疾病模型中的樹突棘形態異常。通過藥理學手段抑制PP2A活性後，天使綜合征小鼠在樹突棘形態、突觸傳遞水平以及運動行為等不同層面上，都得到了改善。

這一研究不僅發現UBE3A-PTPA-PP2A作為一個重要的信號通路在神經系統中發揮著重要作用，同時為UBE3A相關的天使綜合征與孤獨症機理提供了一個新的分子機制，為治療相關疾病提供了新的藥物靶點和手段。

該研究主要由腦智卓越中心學生王傑在熊志奇和廖魯劍指導下完成，研究組的其他成員積极參与，並且得到了腦智卓越中心研究員於翔的大力協助。該工作得到中科院先導科技專項、科技部項目和上海市科委等資助。

UBE3A-PTPA-PP2A信號通路模式圖

來源：中國科學院神經科學研究所

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