糞菌移植的臨床應用進展

昨天，「『萬能』的腸道微生物」一文為大家介紹了關於腸道微生物與多種疾病的相關性。今天讓我們通過一篇綜述來進一步了解一下針對多種疾病，糞菌移植治療的臨床應用療效與進展。

糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是指將健康供者的糞便處理後經胃、小腸、結腸等途徑輸入到患者體內，以治療由腸道菌群改變引起的腸道疾病。60年前美國一名醫生率先將FMT應用於臨床實踐。2013年第一篇應用FMT治療複發性難辨梭菌感染（recurrence Clostridium difficile infection，rCDI）的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）的發表使得FMT成為臨床研究的焦點，隨後出現了較多的FMT相關臨床試驗。經過標準化處理後的糞便製劑或膠囊可能成為諸多腸道菌群紊亂相關疾病的治療選擇之一。

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FMT給藥方式

FMT給藥方式包括上消化道途徑和下消化道途徑。上消化道途徑包括上鼻胃管、內鏡和膠囊。下消化道途徑主要包括保留灌腸、下消化道內鏡，其中下消化道內鏡又包括結腸鏡和乙狀結腸鏡等途徑。

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FMT的臨床應用

2.1 CDI

CD是產芽胞的革蘭染色陽性厭氧桿菌。抗生素是治療CDI的一線藥物，目前治療CDI的常用抗生素是萬古黴素和非達黴素。應用抗生素治療可以減少CDI癥狀，但是抗生素也同時抑制了腸道的微生物系統，導致腸道微生物豐富度急劇下降並持續數月，最後導致rCDI的發生。FMT目前被廣泛用於治療3次以上的rCDI以及對大劑量抗生素治療無反應的急性、嚴重和嚴重-複雜難辨梭菌感染（severe complicated Clostridiumdifficile infection，SC-CDI），不推薦FMT治療初發CDI。用單劑量的FMT治療rCDI患者的治癒率多超過80%，重複劑量FMT多能治癒超過90%的rCDI患者，部分RCTs表明FMT是治療rCDI的有效方法，70%～96.2%的rCDI經FMT治療後癥狀消失，達到臨床緩解。Khoruts等研究提示同時患有CDI和炎症性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）的患者接受FMT後的治療效果較僅患有CDI的患者稍差，提示未來在治療CDI的同時，應注意其他疾病對治療的影響。

2.2 炎症性腸病（IBD）

IBD是腸道慢性、複發性炎症，主要疾病類型包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。目前IBD的致病機制尚不清楚，可能是遺傳、免疫及環境等因素綜合作用的結果，其中腸道微生態失調參與了IBD的發病過程，因此應用FMT調節腸道菌群是目前的研究熱點。

2.2.1UC1989年FMT第一次被應用於UC的治療，之後有更多學者進行了病例研究。Paramsothy等的RCTs使用預先建立的隨機化列表以1∶1的比例隨機分配患有活動性UC的患者，使用FMT或安慰劑經結腸鏡輸注，每周5d，持續8周。

FMT組41例患者中，11例（27%）獲得了初級終點，而安慰劑組的40例患者中有3例（8%）達到了初級終點（RR=3.6，95%CI：1.1～11.9；P=0.021）。研究表明，強化劑量多供體FMT是UC的一種有效的治療方法。目前也有關於將FMT應用於兒童UC患者治療的報道。除應用激素和免疫抑製劑治療UC外，FMT可能成為UC的新的治療選擇。

2.2.2CDCD是累及全消化道的透壁性炎症反應，目前應用FMT治療CDI多為單病例報道。Cui等選取Harvey-Bradshaw指數評分≥7的難治性CD患者共30例，在無痛胃鏡下通過輸注管向患者的中消化道注入經實驗室純化的新鮮糞便懸液，整個過程在1h內完成。應用FMT1周後患者的臨床改善率和臨床緩解率分別為83.3%（25/30）和60%（18/30），1個月後患者的臨床改善率和臨床緩解率達到峰值，分別為86.7%（26/30）和76.7%（23/30）。15個月的隨訪顯示了FMT持續的臨床療效。患者的臨床改善率和臨床緩解率在應用FMT後1個月達到最高，可能的原因是宿主腸道在開始時對移植的微生物群施加定植抗性，經過一個月的重塑後，在外來微生物群和宿主微生物群之間重建新的平衡，從而達到最佳療效，微生物群的宏基因組分析也將提供更多證據。Fang等的Meta分析提示UC的總臨床緩解率為21%（95%CI：8%～37%），CD的總臨床緩解率為30%（95%CI：11%～52%），估計兒科UC的臨床緩解率為10%（95%CI：0%～43%），兒科CD總臨床緩解率為45%（95%CI：24%～66%），表明FMT是治療兒童和成人IBD的安全、有效的方法，目前報道的不良反應主要有發熱、寒戰以及消化系統癥狀，如腹脹、嘔吐、腹部不適等，但是上述不良反應具有自限性，大部分患者在2～3d內可自行緩解。但是仍需更多的大樣本的RCTs來進一步探討糞便菌群的組分、應用劑量及給藥方式等問題。

2.3 腸易激綜合征

(irritablebowelsyndrome，IBS)

IBS的發病機制尚未完全清楚，其特徵是慢性和複發性腹痛和排便習慣改變，IBS致病與腸道菌群紊亂關係密切，因此通過FMT治療可能改善或者減輕IBS患者的癥狀。Pinn等的研究納入13例患者，9例為腹瀉型IBS，3例為便秘型IBS，1例為腹瀉便秘交替型IBS，經過18個月的隨訪後，9例（70%）患者癥狀消失，達到臨床緩解。提示FMT可以引起IBS癥狀緩解，但目前發表的RCTs數量有限，提示在將FMT應用於IBS之前仍需要更大規模的RCTs。

2.4 代謝綜合征

(metabolicsyndrome，MS)

MS是由胰島素抵抗、血脂異常、高血壓和腹圍增加所定義的一組癥狀，其與2型糖尿病和心血管疾病的發展密切相關。在人類腸道中，兩組佔優勢的有益細菌分別是擬桿菌門和厚壁菌門。為了研究腸道微生態與人體脂肪的關係，Ley等將12例肥胖患者隨機分配到脂肪限制組或碳水化合物限制組等兩組低卡飲食組中，監測患者1年後腸道微生物群的組成變化。結果表明與瘦體重人相比，肥胖人群中擬桿菌的相對比例減少，並且這一比例隨著兩種低卡飲食人群的體重減輕而增加。上述試驗表明腸道菌群比例可能影響腸道吸收營養物質的量的多少，而FMT重建腸道正常微生態以達到緩解或治療MS的效果。Vrieze等對受試者輸注瘦體重供者的糞便，6周後觀察到受試者的胰島素敏感性增加，提示可以應用腸道微生物群作為增加人體胰島素敏感性的治療劑。通過對應用FMT後患者腸道微生物群落變化的檢測，可以進一步研究MS的病理生理學，並有望通過對腸道菌群的調節達到治療疾病的目的。

2.5 急性移植物抗宿主病

(acutegraft-versus-hostdisease，aGVHD)

腸道微生物與aGVHD密切相關，FMT可能是aGVHD的新治療方法。Kakihana等對4例aGVHD患者應用FMT，結局有3例患者完全緩解，1例患者部分緩解，試驗期間未發現任何不良反應。Liu等研究結果顯示移植物受者的糞便細菌多樣性（P=0.0002）低於健康移植供體，系統發育多樣性較低的受體具有較高的總體死亡率（OR=0.37，P=0.008），但急性胃腸道GVHD風險差異無統計學意義。供體高細菌多樣性與急性胃腸道GVHD風險降低相關（OR=0.12，P=0.038）。而具有高細菌多樣性或具有某些特定菌群成分的供者急性胃腸道GVHD的危險性是否可以降低還有待進一步研究。目前FMT在治療aGVHD中的應用正處於臨床應用的初始階段。關於FMT在上述疾病中的應用尚缺乏更多大樣本臨床資料證實。因為幹細胞移植患者處於嚴重免疫抑制狀態，應用FMT後存在被輸注的微生物群感染的潛在風險，因此在臨床實踐中應充分關注FMT的安全問題。

除上述疾病外，FMT還被應用於肝臟疾病，如肝性腦病、乙型肝炎等疾病，以及精神神經疾病如孤獨症譜系障礙等疾病的治療。同時也有應用FMT治療急性重症胰腺炎的病例報道。

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小結

2017年《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》也將FMT列為CDI的治療方法之一。美國傳染病學會及美國醫療保健流行病學學會發表的最新指南也推薦將FMT應用於rCDI，基於FMT的有效性及便捷性，FMT可能成為治療CDI的一線用藥。FMT也被應用於其他治療領域，均取得了一定成果。目前的報道尚未發現因應用FMT而導致的嚴重不良反應，但受患者本身的身體狀況、並發其他嚴重疾病等因素的影響，仍會有部分患者存在不良反應，包括死亡、感染等。隨著檢測技術的不斷進步，FMT的機制將被進一步明確，FMT可能應用於更多腸道菌群失調相關慢性疾病的治療。

作者：肖艷艷，劉建華，秦曉松，劉勇 中國醫科大學附屬盛京醫院檢驗科

來源：糞菌移植的臨床應用進展. 醫學綜述. 2019, 25 (8): 1566-1576.

投稿郵箱：DDP@high-med.com

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