借鑒阿爾茨海默症研究！發現更安全的白血病治療方法

在我國目前有400萬名白血病患者，每年新增約4萬名。人類白血病的確切病因至今未明，許多因素被認為和白血病的發病有關。由於白血病病情發展變化快、治療難度大、死亡率高，以至於讓人感到「談白色變」。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aau6246

近日，一國際研究團隊在《Science Translational Medicine》雜誌上發表論文稱，他們已經找到了針對特定類型白血病更安全的治療方法。通過改進先前因其嚴重副作用而被放棄的治療方法，研究人員開發了一種對小鼠和人類癌細胞既有效又安全的靶向治療方法。這些發現重新喚起了白血病患者的希望。

該研究團隊由比利時維布庫魯汶(VIB-KU Leuven)、英國痴呆症研究所(U.K. Dementia Institute)和澳大利亞兒童癌症研究所(Children』s Cancer Institute)的科研人員組成。

可怕的T-ALL

T細胞急性淋巴細胞白血病（簡稱T-ALL）主要影響兒童，由於其體內存在太多未成熟的白細胞，如果不及時治療則會迅速致命。白血病專家Jan cool教授說：「雖然目前的化療非常有效，但會引起長期副作用，因此迫切需要對這些年輕患者進行毒性較低的靶向治療。」

PSEN1缺失可特異性地降低T細胞中致癌突變NOTCH1信號通路

T-ALL中最常見的生物學通路之一是Notch信號。早期的研究工作主要集中在阻斷γ-分泌酶，這種酶可以分裂和激活Notch。不幸的是，由於在各種健康組織中的副作用，這些γ-分泌酶抑製劑被證明不適合在臨床使用。

阿爾茨海默症研究的啟示

Charles de Bock（左），Jan Cools，Roger Habets（中）和Bart De Strooper（右）

阿爾茨海默症專家Bart De Strooper教授對阻斷γ-分泌酶的活性一直很感興趣。因為它也參與β-澱粉樣蛋白的加工，而β-澱粉樣蛋白與神經退行性病變有關。

Bart De Strooper說：「我們要意識到，γ-分泌酶實際上是由四個蛋白質亞基組成的複合物，其中兩個亞基存在於非常不同的版本中。臨床試驗採用的抑製劑是廣譜非選擇性的，針對所有不同版本的複合物。我們想探索抑制特定版本是否可以微調治療和減少副作用。」

進一步研究發現，在白血病細胞與健康細胞中，兩種不同形式的γ-分泌酶複合物的相對丰度有著顯著不同。這一發現促使他們探索是否只有抑制這種特定版本的複合物才是一種更安全的治療選擇。

論文共同作者Charles de Bock表示：「在小鼠模型和T-ALL患者的白血病細胞中，只針對一種複合物是有效和安全的。這意味著它不僅能夠阻止白血病的生長，且沒有毒性跡象。」

各種各樣的可能性

Charles de Bock非常熱衷於將這類藥物迅速轉化為臨床。他說道，「從歷史上看，這些藥物成功的非常有限，因為患者不能耐受正常組織中的副作用。我們首次證明了，選擇性靶向特定形式的γ-分泌酶複合物是有效和安全的，這表明該策略具有轉化的潛力。「

Jan Cools和Bart De Strooper補充道：「如果這種方法真的對T-ALL患者有效，這也可能為其他類型的癌症打開大門。安全且選擇性地γ-分泌酶抑制甚至可以作為一種額外的治療手段，用於治療Notch信號失調的其他疾病。」

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參考資料：

[1] Toward a safer treatment for leukemia

[2] Safe targeting of T cell acute lymphoblastic leukemia by pathology-specific NOTCH inhibition

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